Werkingsprincipe en bijwerkingen

door L. Kunst, arts

Energiehuishouding en Fumaarzuur

Fumaarzuur is een lichaamseigen stof. Chemisch gezien is het een onverzadigd dicarbonzuur. Het wordt gevormd uit cis-butaandicarbonzuur (cis-barnsteenzuur) onder invloed van succinaatdehydrogenase. Deze biochemische omzetting is een onderdeel van de zogenaamde citroenzuurcyclus en speelt zich af in de mitochondrieën. Mitochondriën zijn niet alleen de energiecentrales van onze cellen, zij spelen een belangrijke rol in essentiele stofwisselingsprocessen en in de genetische overdracht van een groot aantal degeneratieve ziekten via het speciale mitochondriale DNA. Diverse genetische afwijkingen worden toegeschreven aan mutaties van het mitochondriale DNA, waaronder defecten in de citroenzuurcyclus. De citroenzuurcyclus is een oxidatiecyclus waarin koolstofverbindingen geoxideerd worden tot kooldioxide. De koolstofverbindingen zijn afkomstig uit vetten, suikers en aminozuren. Veruit de meeste brandstof wordt aangeleverd in de vorm van acetyl-CoA. De citroenzuurcyclus bevat behalve fumaarzuur, meerdere intermediaire metabolieten, zoals bijgaande illustratie toont.

Citroenzuurcyclus

citroencyclus


Het bovenste gedeelte van pyrodruivezuur naar acetyl-coënzym A hoort eigenlijk niet bij de citroenzuurcyclus, maar het staat er bij als vervolg op de glycolyse. De reacties waarbij NAD+ wordt omgezet in NADH en GDP naar GTP en FAD naar FADH2 betekenen dat er energie is vrijgekomen en dat deze energie is gaan zitten in deze gevormde verbindingen. Deze energie is nodig bij alle biochemische processen in het lichaam.

Omdat de energieproductie zo’n essentiële rol in ons lichaam speelt hebben meerdere onderzoekers, o.a. de Nobelprijswinnaar Szent Gÿörgyi na de ontdekking van de citroenzuurcyclus in 1937 door Hans Krebs, de oorzaak van diverse chronische ziekten gezocht in een mitochondriale dysfunctie. Van uit die hypothese hebben zij experimenten gedaan met alle mogelijke metabolieten van de citroenzuurcyclus bij diverse ziekten, zonder daar ooit iets mee bereikt te hebben. Echter, fumaarzuur werd niet onderzocht, laat staan fumaarzuuresters. Men meende toentertijd, in overeenstemming met bovenstaand klassiek schema, dat fumaarzuur in het lichaam gemakkelijk uit barnsteenzuur kan worden gevormd en dus testte men dit niet separaat. Barnsteenzuur werd wél op werkzaamheid onderzocht. Ook Schweckendieck, die zelf psoriasispatiënt was, ging uit van de veronderstellng dat psoriasis een mitochondriale ziekte is en ook hij voerde dit type proeven op zichzelf uit. Hij testte echter wél fumaarzuur en stelde vast dat deze stof, als enige van alle andere metabolieten uit de cyclus, zowel oraal als op de huid belangrijke reacties veroorzaakt. Inmiddels was aan Schweckendieck bekend dat fumaarzuur slechts uit cis-barnsteenzuur gevormd kan worden en niet uit het normale (trans-)barnsteenzuur. In het bovenstaande schematisch model wordt dit onderscheid niet gemaakt. [Voor het synthetiseren van cis-barnsteenzuur verkreeg de Japanner T. Hara in 1965 een patent.]
Volgens zijn beschrijving veroorzaakte fumaarzuur op zijn huid erytheem en bij innemen in voldoende dosering, warmtegolven in het lichaam. Het publiceren van deze interessante eigenschappen van fumaarzuur door Schweckendiek in 1959 had de biochemici eigenlijk wakker moeten schudden, al was het maar om de naam citroenzuurcyclus te wijzigen in “Fumaarzuurcyclus”(1). Een tweede argument daarvoor is de bijzondere positie van fumaarzuur, omdat daaruit drie dicarbonzuren synthetiseerbaar zijn: oxaalazijnzuur, appelzuur, en cis-barnsteenzuur. Citroenzuur mist deze potentie. Echter de naam fumaarzuurcyclus is ondanks de suggestie van Schweckendieck, nooit ingeburgerd en fumaarzuur bleef op de achtergrond. Schweckendieck was teleurgesteld dat zijn 'baanbrekende ontdekking' geen weerklank vond, maar voor hem persoonlijk was het uiteraard het belangrijkste dat hij met fumaarzuur zijn psoriasis succesvol kon behandelen. Er was één nadeel: om succes te behalen moesten nogal wat grammen fumaarzuur, bij kamertemperatuur een kristallijn poeder, worden gebruikt. Dat leidde tot gastro-intestinale klachten en bracht Schweckendieck op het idee om een poging te wagen met het gebruik van fumaarzuuresters die door hun lipofiele pool gemakkelijker in de mitochondrien doordringen dan het zuur.

Fumaarzuuresters

Fumaarzuur kan een biochemische verbinding aangaan met alcoholen. De belangrijkste esters die hier aan de orde zijn betreffen dimethyl en monoethylester, respectievelijk DMF en MEF. MEF kan bovendien verbindingen vormen met metalen, zoals K, Na, Mg, Zn, Cu etc. Schweckendieck breidde zijn experimenten uit met deze esters. Dit bleek een schot in de roos. De esters werkten veel sterker, konden in milligrammen gedoseerd worden en konden bij hoge doseringen zelfs stijging van de lichaamstemperatuur tot aan kunstmatige koorts veroorzaken.
Combinatie van verschillende esters leek in de praktijk een goede keuze. Zo ontstond op den duur het industriële preparaat Fumaderm®, dat DMF plus diverse zouten van MEF bevat. Het bijkomend commerciële voordeel van deze gecompliceerde formule is uiteraard, dat imitatie door locale apothekers van dit niet octrooieerbare product, zoveel mogelijk wordt tegengegaan. Fumaderm® is in binnen- en buitenland veel getest en wordt o.a. in Duitsland en Zwitserland gebruikt. Onder de huidige wetgeving kan het in Nederland slechts voorgeschreven worden met behulp van een zogenaamde  ”Artsenverklaring”. Mede daardoor is het vele malen duurder dan Psorinovo. Sinds enkele jaren wordt Fumaderm min of meer nagemaakt door Tiopharma in Oud Beijerland.

Klinisch onderzoek in Nederland

In 1985 werd door de auteur het eerste grote klinisch onderzoek met fumaraat in Nederland gepubliceerd; een open trial. Hij beschreef het positieve effect van DMF bij honderd psoriasispatiënten in zijn praktijk(2). Door middel van diverse tests had hij geconstateerd dat DMF de meest actieve component van het combinatiepreparaat is. Hij ontwikkelde samen met F. Durlinger, apotheker, het DMF houdend preparaat Psorinovo. Het betreft een toedieningvorm die zorgt voor een zo geleidelijk mogelijke opname van de werkzame stoffen in de darm en vervolgens in de circulatie. In het tablet bevinden zich DMF, een katalysator ter bevordering van de biologische oxydatie. Een speciale coating van de tabletten voorkomt het prematuur uiteenvallen van de tabletten in de maag. De generieke naam van Psorinovo is dimethylfumaraat slow release e.c.
Omdat er van meet af aan verschil van mening bestond omtrent het werkingsmechanisme van fumaraat, stelde de auteur in 1985 de open vraag hoe die werking tot stand komt. De laatste zin van zijn artikel luidt: “Dit aspect is uitsluitend in een wetenschappelijk researchcentrum te onderzoeken, waar bijvoorbeeld mogelijkheden bestaan de werking in celculturen te bestuderen”. Het bleef echter lange tijd stil wat fumaarzuur betreft.

Lichaamstemperatuur

Dertien jaar later, in 1998 had de auteur ruim 1500 psoriasispatiënten met Psorinovo behandeld. Hij publiceerde zijn ervaringen in een artikel waarin hij o.a. wees op het hierboven beschreven onderzoek van Schweckendieck omtrent het opwekken van kunstmatige koorts met fumaraat(3). De auteur concludeerde dat een tekort aan fumaarzuur of een remming ervan een energietekort tot gevolg heeft, hetgeen behalve door het ontstaan van psoriasis, ook tot uiting kan komen in verlaagde lichaamstemperatuur, moeheid, zich minder energiek voelen, e.d. Deze verschijnselen worden, omdat ze zo algemeen zijn, door artsen vaak over het hoofd gezien en niet in verband gebracht met de psoriasis. In zijn praktijk had de auteur inmiddels echter bij tientallen psoriasispatiënten niet alleen ondertemperatuur vastgesteld (soms ochtendtemperaturen van 36.7°C en lager), maar ook dat de psoriasis pas begon te verbeteren als de temperatuur duidelijk was gestegen. Een voorbeeld hiervan beschrijft M. de Bruijn in zijn ziektegeschiedenis op deze website. Behandelde patiënten gaven ook regelmatig te kennen dat zij zich energieker waren gaan voelen naarmate de Psorinovotherapie succesvoller verliep. Op grond van de uitslagen van temperatuurmetingen en de subjectieve ervaringen van patiënten, concludeerde de auteur dat de gunstige werking van fumaraat wel degelijk iets met het verbeteren van de energiehuishouding en met de citroenzuurcyclus (fumaarzuurcyclus) te maken moest hebben. Een constatering die nodig was omdat in schijnbare tegenspraak daarmee, de werking van fumaraten over het algemeen wordt opgevat als een remming van auto-immuniteitsverschijnselen. Een eenzijdige opvatting die belangrijke gevolgen heeft voor de toepassing van het middel omdat middelen uit deze categorie over het algemeen zeer ongewenste nevenwerkingen hebben. Echter, de vraag of de werkzaamheid van fumaraat bij psoriasispatiënten o.a. berust op stimulatie van de citroenzuurcylus zou bij de huidige stand der wetenschap uitsluitend met zekerheid beantwoord kunnen worden door meting van het basaalmetabolisme vóór en tijdens het gebruik van dit middel. Zulk onderzoek is in de literatuur tot nu toe niet beschreven en is, voorzover de auteur bekend, ook nergens geopperd.

Wetenschappelijk onderzoek psoriasis en citroenzuurcyclus

Wél is door Kiehl en Ionescu in 1992 een onderzoek beschreven dat dit verband op een geheel andere wijze aantoont. Zij bestudeerden huid- en bloedcellen van psorioasispatiënten en constateerden dat er bij psoriasis sprake is van verlaagde ATP, ADP en cAMP concentraties en abnormale purinenucleotide concentraties in beide celtypen. Volgens deze auteurs is het kenmerk van psoriasis een op hol geslagen purine nucleotide stofwisseling(4). Voor de aanmaak van RNA en DNA hebben cellen de mitochondria nodig. De bouwstenen van RNA en DNA zijn purines en pyrimidines. De op hol geslagen purine nucleotide stofwisseling wijst dus op een mitochondriaal probleem. En omdat deze afwijkingen zowel in bloedcellen als in de huidcellen gevonden werden, toont dit onderzoek ondubbelzinnig aan, dat psoriasis geen ziekte is die zich beperkt tot de huid. Psoriasis m.a.w. is een mitochondriale ziekte die zich in verschillende orgaansystemen manifesteert. Wetenschappelijk gezien is de opvatting dat psoriasis een huidziekte is, hiermee achterhaald, ook al treden de huidverschijnselen nu eenmaal meestal op de voorgrond. De crèmes die als eerste keus, vaak jarenlang worden voorgeschreven zijn in wezen slechts cosmetica, die slecht zijn voor de huid (zie o.a. de ziektegeschiedenissen van Hans Graven en Vic Asselberghs op deze site).
Een verdere onderbouwing van deze visie blijkt uit vervolgonderzoek van Kiehl en Ionescu. Zij incubeerden de huid- en bloedcellen van de psoriasispatiënten met fumaraat. Hierdoor trad een stijging van de ATP concentratie en de cyclische AMP-spiegel op, terwijl tegelijkertijd de purine nucleotide synthese werd afgeremd. Beide effecten zijn volgens deze auteurs kenmerkend voor een stimulatie van de citroenzuurcyclus en beide effecten remmen de DNA- en eiwitsynthese, waardoor de abnormale celgroei (psoriatische celwoekering) afneemt.
Nibbering et al. vergeleken in 1993 met behulp van een in vitro onderzoek het effect van MMF (monomethylfumaraat) en DMF op granulocyten(5). Zij concludeerden -evenals Litjens 10 jaar later(6)- dat het werkingsprincipe van beide stoffen vergelijkbaar is, namelijk dat incubatie van een granulocytensuspensie leidt tot stijging van het cAMP. Het concept “stimulatie van de citroenzuurcyclus” verklaart niet alleen het gunstige effect van fumaraat bij psoriasis op de huid, maar eveneens de ´flushing´, de gemeten algemene temperatuursstijging en de effecten op snel regenererende cellen en weefsels. Dit laatste betreft de lichte leukopenie, de eosinofilie, de lymfopenie en de irritaties van het darmslijmvlies (Kiehl en Ionescu). Deze vaak als ongewenste nevenwerkingen opgevoerde verschijnselen zijn in feite een teken van de juiste werking, al kan die te sterk zijn en dus een vervelende bijkomstigheid. Veelbetekenend is, dat deze verschijnselen vrijwel altijd van voorbijgaande aard zijn, wat de sceptici ook erkennen. Des te geleidelijker de dosering wordt opgevoerd, des te eerder het lichaam gewend is aan de nieuwe situatie en des te eerder ook de afwijkingen in het bloedbeeld verdwijnen. Zou sprake zijn van echte toxiciteit, dan zouden de laboratoriumafwijkingen uiteraard alleen maar toenemen en na staken van Psorinovogebruik blijven bestaan. Het omgekeerde is echter het geval gebleken. Tal van patiënten in de praktijk van de auteur, die aanvankelijk meer of minder last van deze ‘bijwerkingen’ hadden, konden met wederzijds geduld toch goed worden ingesteld en gebruiken inmiddels vele jaren Psorinovo in volle tevredenheid. Verschillende ziektegeschiedenissen op deze site tonen dit aan.

Schildklierhormoon

Ondertemperatuur kan ook het gevolg zijn van andere oorzaken dan een remming van de citroenzuurcyclus. Bijvoorbeeld een tekort aan schildklierhormoon, maar uiteraard moeten ook andere ziekten worden uitgesloten, c.q. behandeld.
Als bij psoriasispatiënten de ondertemperatuur niet verbetert, verbeteren de huidverschijnselen ook niet. De behandeling met fumaraat heeft in het geval van schildklierhormoon tekort pas resultaat als deze patiënten T3 en/of T4 gaan gebruiken; uiteraard onder goede medische begeleiding. Ook andere inwendige ziekten kunnen het effect van fumaraat blokkeren. Deze blokkering moet hoe dan ook weggenomen worden. Men spreekt in zulke gevallen van “co-morbiditeit”. Een algeheel, internistisch getint onderzoek, kan in zulke gevallen geïndiceerd zijn. De internist Dr. F.P.L. van Loon heeft hiermee inmiddels al veel ervaring opgedaan. Artsen die hun diagnostiek beperken tot het bekijken van de huid (huidinspectie), kunnen dus belangrijke diagnoses missen met het gevolg dat de fumaraatbehandeling niet aanslaat of ongewenste bijwerkingen heeft.

Auto-immuunziekte

Dat psoriasis een auto-immuunziekte wordt genoemd is reeds tientallen jaren het geval. We moeten wel beseffen dat daarmee meer wordt gesuggereerd dan verduidelijkt. De suggestie namelijk dat we de ziekte begrijpen als we de cellulaire en humorale gebeurtenissen van het immuunsysteem kennen. Dit zijn echter slechts reacties; reacties van het immuunsysteem, niet de ziekte oorzaak. De auto antigenen waartegen de psoriasis-specifieke T lymfocyten zijn gericht, zijn bovendien nog steeds niet gedefinieerd en dat geldt voor veel auto immuunziekten. Zowel voor de pathogenese als voor de behandeling levert deze naamgeving weinig op omdat het niets zegt over de diepere oorzaak van deze stoornis. Uiteraard kunnen we met immunosuppressoren het immuunsysteem min of meer plat leggen, maar daar zitten altijd grote risco's aan. Het immuunsysteem hebben we niet voor niets en het onderdrukken er van kan tot ernstige andere ziekten leiden.
Naviaux, directeur van het Mitochondrial and Metabolic Disease Center aan de Universiteit van Californië noemt in The Spectrum of Mitochondrial Disease tientallen degeneratieve ziekten die geheel of gedeelteljk berusten op mitochondriale mutaties(6). Diverse afwijkingen van de citroenzuurcyclus worden daarbij vermeld, maar ook M Alzheimer, M. Parkinson, M.S., SLE, R.A en vele andere. Sommige hiervan zijn bekend onder de algemene naam: auto-immuun-ziekte. In 2004 verscheen een proefschrift van de hierboven reeds aangehaalde N.H.R. Litjens aan de Universiteit Leiden dat handelt over de werking van fumaraat(7). In vitro werden celculturen geïncubeerd met diverse componenten van de citroenzuurcyclus en met fumaarzuuresters. De werkzaamheid van MEF bleek te verwaarlozen, DMF was een goede tweede en MMF (monomethylfumaraat) was het sterkst actief. MMF is een stof die niet als zodanig beschikbaar is als medicament. Deze sof wordt in de darm gevormd door demethylering van DMF, volgens Litjens. Reeds tevoren hadden Nieboer et al(8) in een klinisch onderzoek vastgesteld dat MEF geen zelfstandige, antipsoriatische werking heeft. Dat Schweckendieck in 1959 zichzelf van psoriasis genas met fumaarzuuresters, zoals in het proefschrift wordt vermeld, is overigens niet geheel juist. Schweckendieck bereikte dit resultaat met fumaarzuur(9). Om zijn doel te bereiken moest Schweckendiek doseringen in grammen gebruiken, met vervelende gastro-intestinale complicaties tot gevolg. Later ging hij daarom over op fumaarzuuresters, m.a.w. het verschil tussen het zuur en de esters is gradueel, niet essentieel, aldus Schweckendiek.
Ten vervolge op het in vitro onderzoek werd door Litjens onderzoek bij diverse groepen gezonde vrijwilligers en psoriasispatiënten over langere tijd gedaan. Hierbij werd uitsluitend de invloed van de fumaarzuuresters onderzocht, in het bijzonder van DMF. MMF dat ontstaat uit de hydrolyse van DMF, wordt intracellulair verder gehydrolyseerd tot fumaarzuur en komt vervolgens in de citroenzuurcyclus "als brandstof" terecht. Hieruit volgt dat het de stimulatie van de citroenzuurcylus is die een regulerend effect heeft op het immuunsysteem, in het bijzonder op bepaalde voor psoriasis kenmerkende cellen in de huid (T lymfocyten en dendritische cellen) en op de cytokinenbalans. In de hieronder volgende alinea getiteld "DMF stimuleert de citroenzuurcyclus" wordt de letterlijke tekst van het proefschrift geciteerd, waaruit blijkt dat stimulatie van de mitochondrien volgens Litjens het doel is van de fumaraatbehandeling. Dat ligt op grond van de bovengenoemde bevinding ook zeer voor de hand, maar merkwaardigerwijze vinden we dit verband nergens terug in de samenvatting of in de stellingen van dit proefschrift. Daar herhaalt de auteur slechts de gangbare classificering van psoriasis als auto-immuunziekte. Wat betreft de neveneffecten van deze behandeling wordt in de eindconclusie gezegd: “Het bijwerkingenprofiel van fumaraattherapie is veelal mild en tijdelijk van aard, de fumaraatherapie kan dus worden gezien als een veilige antipsoriasis therapie welke langdurig toegepast kan worden”.

DMF versus MEF

Hoewel het in vitro onderzoek van Litjens heeft aangetoond dat DMF evident werkzaam is in tegenstelling tot MEF, wijzen diverse klinische studies toch uit, dat de combinatie DMF/MEF eerder tot resultaat leidt dan behandeling met DMF alleen. Wat het eindresultaat betreft is er echter geen verschil tussen behandeling met DMF of de combinatie DMF/MEF. Omdat MEF geen zelfstandige werking blijkt te hebben kan de verklaring van dit pharmacodynamische verschil gevonden worden in de aanwezigheid van de metaalionen in MEF. Metalen kunnen biochemische reacties katalyseren, met name de reacties binnen de citroenzuurcyclus. De auteur onderzocht in de tachtiger jaren welk metaal ion het meest effectief is in combinatie met DMF en paste dit als organische verbinding toe in Psorinovo, met weglating van MEF. Merkwaardigerwijze berusten de meeste studies in verleden en heden op het gebruik van de DMF/MEF cocktail en wordt deze formule als zodanig ook in Nederland geproduceerd en voorgeschreven. Sebok et. al beschreven in 1994 een in vitro studie waarbij het werkingsprincipe van MEF en DMF op hyperproliferatieve HaCa keratinocyten werd onderzocht(10). Zij vonden dat de therapeutische breedte van DMF groter is dan die van MEF, d.w.z. dat MEF in therapeutische doseringen toxischer is dan DMF. Hagedorn M, et al toonden met dierproeven aan dat MEF de DNA synthese remt door inbouw van 14C thymidine tegen te gaan(11). Ook Hohenegger M et al., toonden het schadelijk effect van de monoethylester van fumaarzuur overtuigend aan(12). Er is dus geen goede reden meer om combinaties van MEF en DMF toe te passen. Het product "Fumaraat" van Thiofarma, hetgeen naast DMF ook MEF bevat, is echter nog gewoon in de handel, wordt door sommige dermatologen voorgeschreven en wordt door ziektekostenverzekeraars zonder meer vergoed.

Essentiële verschillen tussen fumaraat en de bekende immuno suppressors

Ciclosporine en andere middelen uit de categorie van immunosuppressoren, die in wezen voor heel andere doeleinden zijn ontwikkeld, werken óók gunstig bij psoriasis. Zij doen dit via het selectief onderdrukken van het afweersysteem. Het idee dat fumaraat eveneens als een selectieve immunosupressor gezien moet worden, sluit aan op de cellulaire visie, in navolging van Virchow. De bovenvermelde studies van Kiehl en Ionescu en Nibbering et al.(4) worden daarbij buiten beschouwing gelaten. De auteur merkt op dat van ciclosporine nergens ‘flushing’ of een verhogende invloed op de lichaamstemperatuur is beschreven. Hetzelfde geldt voor de nieuwere immunopressiva die met de naam ‘biologicals’ worden aangeduid en de laatste tijd naar voren worden geschoven als middelen in de strijd tegen psoriasis(13). Dit belangrijke verschil in symptomatologie zou moeten opvallen bij onderzoekers, maar het lijkt wel of dit verschil over het hoofd wordt gezien. Misschien omdat het niet past in het paradigma van de immuno-modulatie. Fumaraatbehandeling wordt ten gevolge hiervan slechts bij uitzondering toegepast, d.w.z. slechts bij uitbehandelde psoriasispatiënten onder regelmatige controle van diverse parameters in het bloed vóór en tijdens de therapie. In de medische/dermatologische literatuur is geen sprake van meting en vergelijking van de lichaamstemperatuur vóór en tijdens de behandeling, duiding van het flushing fenomeen en/of een beschrijving van de specifieke locale huidreacties ten gevolge van de fumaraatbehandeling.

Bijwerking is gewenste werking die te sterk is

Het is de vraag waarom de stimulerende werking van fumaraat op de citroenzuurcyclus in de vakliteratuur als een obsolete theorie wordt beschouwd. Mogelijk speelt een rol dat de pogingen om psoriasis te behandelen met fumaarzuur geen resultaat hebben opgeleverd, maar wel gastro-intestinale klachten. Een publicatie hierover ontbreekt. Het staat in elk geval vast dat Schweckendieck met fumaarzuur wel resultaat bereikte(1) en pas later op het gebruik van fumaraat is overgestapt. De hier aangevoerde argumenten en publicaties pleiten voor de stimulerende werking van fumaraat op de citroenzuurcyclus en tegen de gevreesde lange termijn effecten, behorend bij immuno-suppressie. De jarenlange praktijkervaring van de auteur en van de internist dr. F.P.L van Loon ondersteunen deze visie. Er zijn slechts voorbijgaande ‘nadelige’ effecten, zoals slijmvliesirritaties, “flushing” en afwijkingen van het normale bloedbeeld, die na staken van de therapie direct tot de norm terugkeren. Bij voortgezette behandeling gebeurt dit ook, zij het geleidelijk. De bijwerking is in dit geval de gewenste werking die te sterk is. Door een juiste begeleiding kan dit opgevangen worden. Bij het optreden van ernstige diarrhee is het aan te bevelen om bacterieel- en parasitair faecesonderzoek te laten verrichten. Een pre-existente, gemaskeerde darminfectie kan manifest zijn geworden door de Psorinovobehandeling en moet dan uiteraard behandeld worden.

DMF stimuleert de citroenzuurcyclus

In de Britisch Journal of Clincal Pharmacology publiceerde Litjens resultaten van onderzoek over de serumconcentratie van MMF na orale toediening van DMF bij gezonde vrijwilligers. MMF blijkt slechts kortdurend in het bloed detecteerbaar. De concentratie verloopt in de tijd piekvormig. Citaat: “The present results are in agreement with our observation that dimethylfumarate is rapidly hydrolysed to monomethylfumarate at pH 8.5, but not in acidic environment ….Further hydrolysis of this metabolite to fumaric acid occurs inside cells, thus fueling their citric acid cycle, as indicated by increased CO2 concentrations in the expired air of dogs injected with fumarates”(14). Dit onderzoek toont duidelijk het effect van fumaraatbehandling op de citroenzuurcyclus aan en ondersteunt daarmee de opvatting dat psoriasis een mitochondriale ziekte is. Deze publicatie heeft echter tot nu toe te weinig aandacht gekregen. Onderzoek in deze richting verdient herhaling en uitbreiding.

Hardnekkige misvatting

Zolang het wetenschappelijk onderzoek naar de invloed van fumaraat op de citroenzuurcyclus en naar de beïnvloeding van de lichaamstemperatuur, c.q. van het basaalmetabolisme niet gedaan wordt, zal fumaraat in de gangbare dermatologische praktijk weinig toegepast worden omdat het gezien wordt als een immunosuppressor, met een behoorlijke kans op schadelijke bijwerkingen. De conclusie uit het onderzoek van Litjens dat er nauwelijks sprake is van schadelijke bijwerkingen, wordt genegeerd. Het reeds jaren bestaande vooroordeel regeert door en, zoals ook staat op de bijsluiter van het door Tiofarma op de markt gebrachte Fumaraat, het middel dient pas te worden ingezet nadat alle andere gebruikelijke middelen hebben gefaald en dan nog uitsluitend onder specialistisch toezicht. Een bijkomend nadeel van deze werkwijze is, dat ernstige lever- of nierfunctie stoornissen kunnen zijn veroorzaakt door deze "gebruikelijke" therapieën die de gezondheid van de patiënt zó hebben geschaad, dat het voor fumaraatbehandeling te laat is.
Ciclosporine mag vanwege de nefrotoxische werking en cumulatieve toxiciteit niet langer dan 1 jaar worden voorgeschreven; dat is een vaste regel. Bij langdurig gebruik is er het risico op het ontstaan van kwaadaardige nieuwvorming. Deze gevaren zijn wat betreft de nieuwere ‘biologicals’ ook nog niet uitgesloten(13). Dat zou voor menig welingelichte psoriasispatiënt een reden kunnen zijn om nooit aan zulke middelen te beginnen. Echter, in de dermatologische praktijk wordt ciclosporine toch vrij vaak voorgeschreven; in elk geval veel vaker dan fumaraat. De uiterst kostbare 'biologicals' worden door een sterke industriële lobby gepusht, zonder veel aandacht op deze belangrijke schaduwzijde te vestigen. De beruchte symptomen die als eerste alarmsignaal kunnen optreden bij het gebruik van middelen die exclusief ontwikkeld zijn om het afweersysteem te onderdrukken zijn: herhaalde luchtweginfecties en slecht genezende wonden. De toegenomen incidentie van Borellia besmetting alsook de alarmerende, brede verspreiding van de MRSA bacterie via overdracht van het varken op de mens, maken de toepassing van immunosupressiva in deze tijd extra onaantrekkelijk. Verhoogde vatbaarheid voor infecties is bij de vele honderden Psorinovogebruikers daarentegen gedurende 25 jaar nooit gebleken.

Auto-immuniteit primair of secundair

Gezien de bovenvermelde literatuurgegevens is het plausibel dat de auto-immuniteitsreactie waarvan bij psoriasis sprake is, secundair is aan een niet optimaal functionerende citroenzuurcyclus, niet alleen in de huid en in de gewrichten, maar ook, zoals we gezien hebben in de bloedcellen en mogelijk zelfs in alle weefsels. Bij een insufficiënte biologische oxydatie neemt de vorming van vrije radicalen toe met beschadiging van de celmembranen (oxydatie van lipoproteïne). Het is aangetoond dat bij psoriasis een verhoogde concentratie vrije radicalen in het bloed aanwezig zijn(15). Zowel antilichamen tegen- als T celreacties op geoxydeerde lipoproteïnen en eiwitten zijn bekend bij mens en dier in dergelijke omstandigheden. Hoe deze reacties precies verlopen en hoe T-cellen normale lichaamscomponenten als antigenen herkennen, wanneer deze door vrije radicalen als zodanig zijn veranderd, is nog onvoldoende bekend. In elk geval is een auto-immuniteitsreactie volgend op oxydatieve membraanschade een bekend fenomeen(16). Toediening van fumaraat herstelt de fysiologische oxidatieve energiewinning, waardoor het substraat voor de auto-immuniteitsreacties, de door vrije radicalen veranderde lipopoproteïnen, verdwijnt. Dit gegeven is natuurlijk heel interessant, niet alleen voor het begrijpen van de etiologie van psoriasis, maar ook van de etiologie van andere zogenaamde auto-immuunziekten, alsmede voor de behandeling daarvan. Niet te vergeten het algemene verouderingsproces, dat eveneens een door vrije radicalen in gang gezet gebeuren is. Uitsluitend op grond van de immunopathogenetische gelijkenis met psoriasis op cellulair niveau poneerde dermatoloog H.B. Thio in zijn proefschrift de stelling dat fumaraat mogelijk effectief zou kunnen zijn in de behandeling van multiple sclerose(17). Men zou de relatie tussen fumaraat en M.S. ook kunnen baseren op een andere overeenkomst tussen psoriasis en multiple sclerose, namelijk die tussen klimaat en incidentie van beide ziekten. Aangezien hierboven getracht is aannemelijk te maken dat beide ziekten van mitochondriale oorsprong zijn, is ook dat een punt van overeenkomst. Inmiddels is uit onderzoek gebleken dat er een verband is wat betreft de behandeling. Schimrigk S et al, berichtten in 2006 over resultaten van fumaraatbehandeling bij tien patiënten met multiple sclerose. Gezien de positieve resultaten van dit onderzoek achten deze auteurs verder onderzoek van fumaraatbehandeling bij multiple sclerose gerechtvaardigd(18). Kreuter A et al, publiceerden in 2005 over positieve resultaten van fumaraatbehandeling bij necrobiosis lipoidica(19) en Venten I et al, hadden succes met fumaraatbehandeling bij alopecia areata(20). Fumaraat heeft zijn waarde ook reeds bewezen bij enkele gevallen van lichen sclerosus, CDLE, MCTD en de M. Hailey & Hailey (mondelinge mededeling dr. F.P.L. van Loon).

Samenvatting

Dat fumaraten bij psoriasis effectief zijn staat inmiddels bij alle onderzoekers vast. Er heerst nog verwarring en onwetendheid omtrent welke fumaraten bruikbaar zijn en welke niet. Ook het werkingsprincipe staat ter discussie. Mede daardoor bestaat er verschil van inzicht over de eventuele schadelijke neveneffecten van de diverse fumaraten, omtrent het indicatiegebied en omtrent het type artsen dat deze behandeling kan voorschrijven. Dit blijkt o.a. uit het genoemde rapport van de Commissie Farmaceutische Hulp uit 2004, waarin a/ zowel monoethyl- als dimethylesters van fumaarzuur als bruikbare middelen worden opgevoerd, waarin b/ immunosuppressie als een afdoende verklaring van het behandelingsresultaat wordt gezien en waarin c/ fumaraatbehandeling wegens mogelijke schadelijke nevenwerkingen wordt beperkt tot de psoriasispatiënten waarbij alle andere middelen hebben gefaald, onder de aanvullende voorwaarde dat dit slechts op voorschrift van de dermatoloog geschiedt(21).
Deze conclusies van het rapport missen echter een wetenschappelijke basis. Ten eerste is hierboven is op grond van literatuuronderzoek aangetoond dat monoethylfumaraten onwerkzaam zijn bij psoriasis en dat zij riskanter zijn voor de gezondheid dan dimethylfumaraat. Ten tweede staat nog niet vast staat dat imunomodulatie, c.q. -suppressie de finale verklaring biedt voor het positieve effect van fumaraat bij psoriasis. Zonlicht werkt eveneens gunstig op de huid bij psoriasis, maar niemand zal willen beweren dat dit te maken heeft met immunosuppressie. Integendeel, zonlicht betekent toevoeging van energie in de vorm van fotonen en stimuleert veeleer het afweersysteem. Ook stressvermindering verbetert psoriasis en ook dat heeft met immunosuppressie niets te maken. Volgens de auteur kan met de huidige stand der wetenschap niet worden uitgesloten dat psoriasis berust op een mitochondriale dysfunctie die door fumaraatbehandeling wordt genormaliseerd. Omdat daarenboven het indicatiegebied van fumaraat ruimer is dan uitsluitend de behandeling van psoriasis, behoort het gebruik van fumaraat niet te worden beperkt tot de specialistische, dermatologische praktijk, zoals genoemd rapport stelt. De auteur wijst er in dit verband op dat volgens US patent 6858750 (2005) het medisch gebruik van fumaraat op grond van uitgebreide literatuurstudie wordt geclaimed voor het behandelen van alle mogelijke mitochondriale ziekten(22). Tenslotte zijn de onschuldige bijwerkingen en het gunstige lange termijn effect van fumaraten, zoals is aangetoond door Litjens(7), sterke argumenten om fumaraten als eerste keus behandeling van manifeste psoriasis te beschouwen, met name als dimethylfumaraat in slow release-vorm* wordt voorgeschreven. Dat een degelijke medische supervisie bij de behandeling een voorwaarde is, spreekt vanzelf. Echter, er is geen wetenschappelijke reden waarom deze supervisie niet door de huisarts kan worden gedaan.

* Psorinovo

Literatuur

1 Schweckendieck, W.: Heilung von Psoriasis vulgaris. Med Mschr. 13 (1959), 2, 102-103
2 Kunst, L., Psoriasisbehandeling; Ned Tijdschr Int Geneeskd, 1985, 7, 16-24
3 Kunst, L., Fumaarzuurtherapie bij psoriasis, Ned Tijdschr Int Geneeskd.1998; 6, 243-251
4 Kiehl-R, Ionescu-G., Acta Derm-Venerol 1992 Aug, Vol:72 (4), P:253-5
5 Nibbering et al. Invest-Dermatol 1993 Jul Vol:101 (1), P: 37-42
6 Naviaux R.K. The Spectrum of Mitochondrial Disease, University of California , San Diego
7.Litjens, H.N.R.,Immunomodulatory effect of fumarates in psoriasis, academisch proefschrift Leidse Universiteit, 15 sept 2004, ISBN 90-9018091-5
8 Nieboer C, de Hoop D, Langendijk P N et al, Fumaric acid therapy in psoriasis; Dermatologica 1990; 181: 33-7
9 Schweckendieck W, Fumarsäure und Psoriasis; Erfahrungsheilkunde 8/1981: 613-621
10 Sebok-B, Bonnekoh-B, Geisel-J, Mahrle-G., Eur-J-Pharmacol 1994 Jan 3, Vol:270 (1). P:79-87
11 Hagedorn M, Kalkhoff K W, et al: Arch Dermatol Res, 1975 Nov 14;254 (1): 67-73
12 Hohenegger M., et al. Nephrotoxicity of Fumaric Acid Monoethylester (FA ME): Advances in Experimental Medicine and Biology, US 1989, vol 252, P 265-72
13. Bos W E M, Thio H B et al. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1065-70
14 Litjens H N R et al. Pharmakinetics of oral fumarates in healthy subjects; B J Clin Pharm:58 issue 4, page 429 Oct 2004
15. Ionescu G, Merck M, Bradford R: Simple chemiluminescence assays for free radicals in venous blood and serum samples: rsults in atopic, psoriasis, MCS and cancer patients: Forsch Komplementarmed. 1999 Dec;6(6):294-300
16 Wuttge, Bruzelius & Stemme (1999, T-cell recognition of lipid peroxidation products breaks tolerance to self proteins; Immunology 98 (2), 273-279
17 Thio H B, Clinical and basic aspects of fumarates in psoriasis; academisch proefschrift Leidse Universiteit, 15 sept 1999, ISBN 90-9012998-7
18 Schimrigk S et al, Oral fumaric acid ester for the treatment of active multiple sclerosis: an open-label, baseline-controlled pilot study; Eur J Neurol, 2006 Jun; 13(6): 604-10
19 Kreuter A et al, Fumaric esters in necrobiosis lipoidica: results of a prospective non controlled study; Br J Dermatol. 200 Oct;153(4):802-7
20 Venten I et al, Treatment of therapy-resistant Alopecia areata with fumaric acid esters; Eur J Med Res. 2006 Jul 31;11(7):300-5
21 Beoordelingsrapport rationele farmacotherapie Fumaarzuuresters bij psoriasis, Commissie Farmaceutische Hulp, 27-9-2004
22 Use of fumaric acid derivates for treating mitochondrial diseases. US Patent Issued February 22, 2005


copyright © L. Kunst, Beltrum, december 2006

 

Afdrukken E-mail