fbpx

De wetenschap achter DMF

In dit deel zijn voornamelijk wat meer wetenschappelijke artikels over fumaraten in het algemeen en dimethylfumaraat (DMF) in het bijzonder, en nog specifieker Psorinovo te vinden.

De meeste van die artikels zijn oorspronkelijk bedoeld voor de professionele zorgverleners zoals artsen en dermatologen, maar ze zijn ook voor de 'leek' zeer goed te lezen en te begrijpen. De artikels komen van de hand van dokter L. Kunst en geven een inzicht over zijn pad in de geschiedenis van Psorinovo. Zijn manier van schrijven is erg prettig en hij schroomt niet om de diepere achtergronden van het hoe en waarom, en ook het waarom niet, te duiden. Een aantal zaken die hij benoemt heeft echter helaas niets met het medische deel te maken, maar alles met de bureaucratie en commercie die het uiteindelijke doel van een medicijn soms bijna onmogelijk maken.

Hier en daar lijkt het er soms op dat bepaalde stukken in meerdere artikels elkaar overlappen. Als men echter weet dat dr. Kunst al van voor 1985 bezig is met fumaraten en op diverse manieren gepoogd heeft een lans te breken voor Psorinovo, en dat voor verschillend publiek, dan is het logisch dat bepaalde stukken herhaald worden.

Er is inderdaad best veel te vinden over fumaraten, ook internationaal. Maar het simpele feit dat er geen grote farmaceut achter zit, en dus geen commercie en geen advertenties in medische tijdschriften, maakt het lastig voor de dermatologen om te accepteren dat DMF zijn werk doet, mits het op de juiste manier gebruikt wordt en mits de juiste controles gedaan worden. Het feit dat er duizenden mensen zijn die goede ervaringen hebben en dat soms al meer dan 30 jaar lang, zou toch meer moeten betekenen voor artsen. Helaas willen zij vaak alleen maar de negatieve kanten zien en nemen elke aanleiding (hoe onterecht vaak ook) aan om DMF in een 'kwaad' daglicht te stellen. Het gaat om details in dit geval, en die zien ze maar al te graag over het hoofd.

Enfin, neem eens de tijd om de diverse artikelen door te lezen en bepaal dan zelf wat de waarheid is.

Sommige artikelen zijn alleen beschikbaar voor ingelogde leden van de vereniging.

 

 

Afdrukken E-mailadres

Fumaarzuurtherapie, L. Kunst

Gepubliceerd in het Nederlands Tijdschrift voor Integrale Geneeskunde 14-6.1998

Inleiding

lkunstDe biochemicus Schweckendieck was veertig jaar geleden (1959) de eerste onderzoeker die publiceerde over het gebruik van fumaarzuuresters bij psoriasis(1). Omdat hij zélf aan deze ziekte leed was hij op zoek gegaan naar een werkzame therapie. Het succes dat hij daarmee had, ook bij enkele familieleden, was zo groot, dat hij zich tenslotte tot arts bekwaamde, zodat hij veel meer patiënten kon behandelen. Zijn voorschrift bestond uit een mengsel van verschillende monoethylfumaraten plus dimethylfumaraat (MEF/DMF).
In 1985 werd in het Nederlands Tijdschrift voor Integrale Geneeskunde een onderzoek beschreven waarbij door de auteur in zijn praktijk 100 psoriasispatiënten met DMF als monotherapie werden behandeld; in 85 gevallen met veel succes(2).
De behandeling bestaat, behalve uit het voorschrijven van het geneesmiddel, uit een voedingsadvies waarbij o.a. specerijen, wijn en schillen, in het bijzonder die van citrusvruchten, gemeden dienen te worden (cave pyrodruivenzuur).
Psoriasis is geen gering probleem. Het is een moeilijk behandelbare ziekte waaraan 1 à 2 % van de bevolking in gematigde klimaten lijdt, d.w.z. in de gemiddelde Nederlandse huisartspraktijk ongeveer 40 mensen. Op grond van de gesignaleerde effectiviteit van de fumaarzuurbehandeling sprak de auteur daarom de hoop uit dat universitaire centra het noodzakelijke wetenschappelijke onderzoek ter hand zouden nemen, zodat deze therapie op niet al te lange termijn een plaats zou kunnen vinden binnen het medische arsenaal. Het leek op dat moment niet opportuun om als arts in een perifere praktijk verder onderzoek te verrichten en om nogmaals over dit onderwerp te publiceren. Inderdaad is er in de afgelopen jaren vrij veel onderzoek verricht en gepubliceerd in de medische literatuur, vooral ook in ons land. Deze publikaties vragen echter om commentaar.


De medische literatuur

Roodnat et al. Beschreven in 1989 twee gevallen van acute nierinsufficiëntie ten gevolge van behandeling met de bovengenoemde MEF/DMF-combinatie bij twee patiënten. Deze verschijnselen waren volledig reversibel(3).
Nieboer et. al. beschreven in 1989 hun ervaring met de MEF/DMF-combinatie in een open onderzoek bij 36 patiënten en vervolgens een dubbelblind placebo gecontroleerd onderzoek, waarbij behalve MEF/DMF ook DMF apart werd onderzocht. De werkzaamheid van het combinatiepreparaat werd bevestigd evenals die van monotherapie met DMF. Slechts bijwerkingen in lichte vorm werden vermeld(4).

Dahlhoff et. al. beschreven in 1990 één geval van acute nierinsufficiëntie na het gebruik van de MEF/DMF-combinatie gedurende 24 dagen. De nierfunctie herstelde zich nadat gedurende twee weken dagelijks nierdialyse was toegepast(5).
Nieboer et. al. beschreven in 1990 twee dubbelblinde studies bij resp. 22 en 23 patiënten gedurende 4 maanden, waarbij zowel de MEF/DMF-combinatie als DMF alleen werd onderzocht. Wederom werd de werking van fumaarzuuresters bevestigd, maar zij vonden geen onderscheid in de effectiviteit tussen MEF/DMF en DMF alleen. Ondanks de hoge effectiviteitsscore, beschouwen de auteurs de therapie als experimenteel. Enteric coating verminderde het optreden van maagklachten in dit onderzoek niet(6).

Stuhlinger et. al. beschreven in 1990 het optreden van reversibele nierinsufficiëntie bij twee patiënten die MEF/DMF zowel peroraal als in de vorm van lokale applicatie hadden gebruikt(7).

Van Nugteren et. al. beschreven in 1990 een gerandomiseerd dubbelblind, placebo gecontroleerd onderzoek bij 39 psoriasispatiënten, waarbij de MEF/DMF combinatie en octylfumaraat (OF) werden getest samen met een dieet. De therapeutische werking van MEF/DMF werd bevestigd. OF bleek niet werkzaam(8).

Naar aanleiding van dit onderzoek was Van Joost van mening dat verder onderzoek nodig is om inzicht te krijgen in de bijwerkingen op lange termijn, in het bijzonder wat de lever- en nierfunctie betreft. Hij waarschuwt tegen ongecontroleerd gebruik van fumaarzuuresters(9).

Ducker et. al. beschreven in 1990 twee gevallen van allergische huidreactie na locale applicatie van MEF/DMF en concluderen dat locale applicatie van deze stoffen ongewenst is(10).

Fliegner en Spiegel beschreven in 1992 een geval van volledig reversibele tubulus toxiciteit met daaruit voortvloeiende metabolische osteopathie, ten gevolge van MEF/DMF-behandeling gedurende twee maanden. De auteurs constateren dat deze nevenwerking zeer zeldzaam is en nog niet eerder beschreven. De klinische symptomen en de veranderde laboratoriumwaarden verdwenen snel na staken van de behandeling. Ongecontroleerd gebruik van fumaraten wordt ontraden(11).

Kiehl en Ionescu beschreven in 1992 hun onderzoek van huid- en bloedcellen bij psoriasispatiënten. Zij vonden verlaagde ADP, ATP en cAMP concentraties in huid- en bloedcellen en concludeerden dat psoriasis samenhangt met een gestoorde purine nucleotide stofwisseling. Stimulatie van de citroenzuurcyclus d.m.v. fumaarzuur veroorzaakt stijging van de ATP concentratie en de cAMP spiegel terwijl tegelijkertijd de purine nucleotide synthese wordt afgeremd. Beide effecten kunnen de DNA en eiwitsynthese doen afnemen, met vermindering van celproliferatie tot gevolg(12). Dit concept verklaart niet alleen het gunstig effect op de psoriasis maar ook de flushing, de eventuele ongewenste effecten op snel regenererende cellen en weefsels, zoals de lichte leukopenie, de lymfopenie en de irritaties van het darmslijmvlies.

Nibbering et. al. vergeleken in 1993 met behulp van een in vitro onderzoek het effect van MMF (monomethylfumaraat) en DMF op granulocyten. Zij concludeerden dat het werkingsprincipe van beide stoffen vergelijkbaar is, namelijk dat toevoeging aan de granulocytensuspensie leidt tot intracellulaire stijging van het cyclisch AMP(13).

De Haan et. al. beschreven in 1994 het effect van een locale applicatie van MEF-en DMF bij Guinese biggetjes. Zij kwamen op grond van de ongewenste huidreacties tot de conclusie dat locale applicatie van beide preparaten moet worden vermeden(14).

Sebok et. al. beschreven in 1994 een in vitro studie waarbij het werkingsprincipe van MEF en DMF op hyperproliferatieve HaCa keratinocyten werd onderzocht. Zij vonden dat de therapeutische breedte van DMF groter is dan die van MEF, d.w.z. dat MEF in therapeutische doseringen toxischer is dan DMF(15).

Altmeyer et. al. beschreven in 1994 een open onderzoek bij 100 patiënten met psoriasis die gedurende een jaar werden behandeld met de MEF/DMF combinatie. Dit onderzoek toont een statistisch significante superioriteit aan van fumaarzuuresters ten opzichte van placebo. Ongewenste nevenwerkingen waren aanvankelijk frequent maar namen in het verloop van de behandeling af. De auteurs concluderen dat fumaarzuuresters effectieve en veilige middelen zijn voor de behandeling van psoriasis(16).

Altmeyer et. al. beschreven in 1996 een open onderzoek bij 83 patiënten die gedurende 12 maanden behandeld werden met een MEF/DMF combinatiepreparaat. Ernstige bijwerkingen werden niet vastgesteld. De auteurs concluderen dat lange termijnbehandeling met fumaarzuuresters verantwoord is bij ernstige vormen van psoriasis(17).

Mrowietz et. al. beschreven in 1998 een onderzoek bij 101 psoriasispatiënten die behandeld werden met de MEF/DMF-combinatie. 70 patiënten voltooiden een behandelingstermijn van 4 maanden, 7 patiënten vielen af wegens bijwerkingen. De gemiddelde afname van de psoriasis na 4 maanden bedroeg 80%. Geen enkele patiënt vertoonde ongewenste veranderingen van de nierfunctie. Gastrointestinale klachten kwamen voor in 56% en flushing in 31% der gevallen(18).

Hoxtermann et. al. beschreven in 1998 een lange termijnonderzoek bij 10 psoriasispatiënten die gedurende 12 maanden behandeld werden met de MEF/DMF- combinatie. Het doel van hun onderzoek was niet alleen de beoordeling van de klinische effecten, maar vooral het bestuderen van de invloed van MEF/DMF op de leukocyten, in het bijzonder op de lymfocyten. Alle patiënten vertoonden een klinische verbetering die gemiddeld groter was dan 95%. Er was een relatie tussen de mate waarin klinische verbetering optrad en de kwantitatieve lymfopenie. Vooral in de T-cel fractie werd een afname van CD8+ lymfocyten geconstateerd(19).

Kort samengevat: De positieve effecten van fumaarzuurtherapie, waarover de auteur in 1985 publiceerde, worden bevestigd door wetenschappelijk onderzoek. In de meest recente publikatie wordt zelfs een succespercentage van 95% gemeld. Negen publikaties betreffen onderzoek bij groepen patiënten, waarvan drie dubbelblind gerandomiseerd- en 6 open studies zijn. Deze publikaties beschrijven allen een positief therapeutisch effect van DMF en MEF, hetzij elk apart, hetzij als combinatie. Twee auteurs hebben geen ongewenste bijwerkingen vastgesteld, de overige zeven wel. Vier andere auteurs schreven een casuïstisch artikel over één of twee gevallen waarbij ernstige bijwerkingen door fumaarzuurbehandeling ontstaan waren.
In alle gevallen bleken de bijwerkingen op te treden na gebruik van de MEF/DMF-combinatie, doch steeds waren de bijwerkingen geheel reversibel. Twee publikaties betreffen uitwendige locale toepassing van MEF/DMF. Laatstgenoemde toepassing veroorzaakt ernstige huidirritaties en is ongewenst.
Wat het werkingsmechanisme betreft: uit laboratoriumonderzoek in vitro blijkt dat fumaarzuuresters o.a. de intracellulaire cAMP spiegel doen stijgen, hetgeen wijst in de richting van een stimulering van de citroenzuurcyclus(12, 13).

Commentaar op de literatuur

De bevindingen van het wetenschappelijk onderzoek vragen om commentaar: Het is niet moeilijk te verklaren waarom sommige gepubliceerde klinische studies negatief, waarschuwend, of hooguit matig positief klinken omtrent de fumaarzuurtherapie en slechts een enkele zeer positief. Hiervoor zijn van geval tot geval één of meerdere redenen aan te geven, zoals:

1. slechts bij één onderzoek wordt gemeld dat dieetmaatregelen zijn toegepast, terwijl dit door de auteur en o.a. door Schäfer(20) waarop men zich beroept, noodzakelijk werd geacht. Vermoedelijk is pyrodruivenzuur in voedingsmiddelen een stimulerende factor voor het verergeren van psoriasis. Pyrodruivenzuur remt de citroenzuurcyclus (zie werkingsprincipe).
2. de conclusies berusten op onderzoek waarbij vrijwel steeds de combinatie MEF/DMF werd voorgeschreven. Er is echter een belangrijk verschil in toxiciteit tussen deze twee componenten, zoals uit het onderzoek van Sebok(15) blijkt. De overige onderzoekers hebben dit aspect over het hoofd gezien of ondergewaardeerd.
3. men heeft in het beste geval maagsap-resistente tabletten of capsules gebruikt, dat is niet veilig genoeg. Slechts slow release enteric coated preparaten volgens het hieronder te beschrijven procédé (Eudragit® + extra coating) voldoen.
4. de negatievere conclusies zijn afkomstig van onderzoekers die de patiënten slechts kortdurend behandelden zonder follow up, terwijl de meest positieve conclusies drie publikaties betreffen waarin fumaarzuurbehandeling een jaar lang werd toegepast(16, 17, 19).
5. De indruk bestaat dat in de kortlopende studies de gekozen aanvangsdosis te hoog is geweest of dat de doseringen te snel zijn opgevoerd in te korte tijd. Dat verhoogt de kans op bijwerkingen. De publikatie van de auteur in 1985 was gebaseerd op het protocol volgens Schäfer (lezing 8 oktober 1983 in Westeinde ziekenhuis Den Haag) dat nog steeds door hem gevolgd wordt, namelijk op een aanvangsdosis van 30 mg per dag met daarna een wekelijkse verhoging van de dagdosis met 30 mg tot een optimaal effect is bereikt. Goede begeleiding en geduld zijn daarbij van belang.

Gangbare behandeling van psoriasis

Psoriasispatiënten worden door de huisarts verwezen naar de dermatoloog, want in de medische kring wordt psoriasis beschouwd als een huidziekte. Het feit dat niet alleen de huid maar veelvuldig ook de gewrichten zijn aangetast (artritis psoriatica), pleit er volgens de auteur eerder voor dat psoriasis een interne ziekte is. De dermatoloog denkt localistisch en behandelt in principe met locale, uitwendige therapie. Over het algemeen wordt een neutrale zalf gecombineerd met corticoïd-crèmes en Daivonex eventueel aangevuld met Puva, met een Boekelo-kuur of zelfs een Dode Zee-kuur, alles vallend binnen het verzekeringspakket van de ziektekostenverzekering. Het therapeutisch effect van locale corticoïdbehandeling vermindert naarmate langer en intensiever behandeld wordt, zodat uiteindelijk een atrofische, resistente huid resulteert. De genoemde kuurbehandelingen hebben weliswaar een gunstig effect, maar niet veel langer dan de duur van de kuur.
Het localistische denken brengt ook met zich mee dat de symptomatologie van psoriasis -de versnelde epidermale celdeling- wordt vereenzelvigd met de oorzaak en de stap naar cytostatica is snel gezet. Zo is methotrexaat één van de preparaten die bij psoriasis wordt voorgeschreven. De ernstige, irreversibele bijwerkingen daarvan zijn genoegzaam bekend. Minstens even ernstig zijn de bijwerkingen van het vitamine A derivaat (neo-)tigason, waardoor blijvende leverfunctiestoornissen kunnen optreden. Bij toeval werd tenslotte ontdekt dat ook ciclosporine een antipsoriatische werking heeft en ook dat wordt bij psoriasis soms voorgeschreven. Ciclosporine is een immunosuppressivum dat o.a. na niertransplantaties wordt toegepast. Langdurige onderdrukking van het immuunsysteem verhoogt de kans op kwaadaardige nieuwvorming, zodat bij deze therapie blijvende, intensieve controle van de specialist noodzakelijk is. Ciclosporine mag maximaal 1 jaar achtereen gebruikt worden wegens de toxische nevenwerkingen. Gelijksoortige gevaren gelden voor behandeling met tigason of cytostatica.
De auteur bespreekt hieronder een aantal praktijkgevallen om te demonstreren dat psoriasis een gemakkelijk te behandelen stofwisselingsstoornis is, maar ook om te laten zien hoe moeilijk het is deze opvatting geaccepteerd te kunnen krijgen.

Eigen ervaringen

Patiënt nr. 1 werd in 1984, na twintig jaar last te hebben gehad van uitgebreide psoriasisverschijnslen, volledig symptoomvrij door DMF-gebruik. Voorheen hadden diverse huidartsen hem behandeld met wisselend, meestal tijdelijk resultaat. Patiënt bezoekt de auteur sindsdien nog steeds éénmaal per jaar ter controle van zijn bloed en voor een herhalingsrecept. De huid blijft goed, patiënt heeft geen last van ongewenste bijwerkingen en voelt zich sinds de behandeling fitter dan vroeger. Tijdens kortdurende onderbrekingen van de therapie ervaart hij een afname van zijn energie.
Patiënt nr. 2 raakte 10 jaar geleden door DMF-behandeling van zijn psoriasis af. Toen hij een jaar na de basiskuur weer moest terugkomen voor controle en voor een herhalingsrecept, belde hij het consult af. Hij zag tegen de reis (1 uur autorijden) op en had zijn huidarts gevraagd om de behandeling over te nemen, zodat de medicijnen door de verzekering vergoed zouden kunnen worden. De eigen apotheker had verklaard ook DMF-capsules te kunnen maken, dus waarom niet? Wél had de huidarts alvast meegedeeld dat patiënt in het vervolg maandelijks voor controle zou moeten komen. Dat had zelfs voordelen vond patiënt, want dermatologische consulten, inclusief de aldaar voorgeschreven medicijnen, werden immers door de verzekering vergoed. Bovendien was de huidarts dichtbij zodat een consult per saldo veel minder tijdverlies inhield. Niet lang na het innemen van de door de huidarts voorgeschreven middelen traden in toenemende mate buikkrampen op, zodat patiënt op advies van de dermatoloog stopte met het preparaat en de psoriasis weer snel terug kwam. Waarom het een jaar goed was gegaan en plotseling niet meer, bleef kennelijk een raadsel. Een jaar later, toen de auteur patiënt weer terug zag, werd dat probleem opgelost. Bij die gelegenheid vertelde hij namelijk dat de huidarts na het mislukken van de behandeling niet meer achter de fumaarzuurbehandeling stond, bovendien bleken er in de kring der dermatologen inmiddels minder enthousiaste verhalen over fumaarzuur de ronde te doen. Patiënt had zich er toen maar bij neergelegd dat fumaarzuur taboe was.
Een medepatiënt opperde echter een tijd later de gedachte dat de door de huidarts voorgeschreven medicijnen wellicht een andere samenstelling gehad hadden dan de eerdere capsules, die goed werkten en geen buikklachten gaven. Daarom meldde patiënt zich opnieuw in de praktijk. De behandeling werd van voren af aan begonnen en sinds enkele jaren gebruikt patiënt naar volle tevredenheid de voorgeschreven capsules zonder bijwerkingen te ervaren. Het blijkt de reis en kosten uiteindelijk toch waard!
Patiënte nr. 3 is twaalf jaar geleden symptoomvrij geworden wat betreft haar psoriasis dankzij DMF-gebruik. Gedurende 25 jaar daarvoor bracht zij praktisch elke 6 weken een poliklinisch bezoek aan de dermatoloog en was zij 8 maal gedurende 4-6 weken opgenomen voor klinische behandeling van de psoriasis. Ze werd dan van top tot teen in de zalf gezet. Thans meldt zij zich éénmaal per jaar voor een consult. Het voorgeschreven fumaarzuurpreparaat werd tot nu toe door haar ziekenfonds betaald. Uit een recentelijk aan haar gericht schrijven van het ziekenfonds blijkt dat deze vergoedingen al die tijd ten onrechte zijn gegeven. Patiënte zal de medicijnkosten met onmiddellijke ingang zélf moeten gaan betalen. Het ziekenfonds adviseert patiënte behandeling door een dermatoloog, maar zij wil niet terug naar de voor haar gevoel antieke zalfbehandeling. Alleen middelen voorgeschreven door huisarts of specialist worden vergoed, maar die weigeren medewerking aan de fumaarzuurbehandeling; ondanks het gunstig resultaat bij patiënte en het ontbreken van bijwerkingen wijzen zij fumaarzuurbehandling principieel af. Omdat patiënte van een uitkering leeft, komt ze nu in de knel.
Patiënt nr. 4 was na een jarenlange vruchteloze behandeling door de huidarts op advies van de auteur DMF gaan gebruiken en had al een jaar geen psoriasisverschijnselen meer; hij leek zeer tevreden. Geheel onverwacht werd de auteur opgebeld door de (vroegere) huidarts van patiënt. Hij wilde patiënt weer gaan behandelen, nu met ciclosporine en vroeg zich af of de ondergane DMF-behandeling een extra risico zou kunnen opleveren i.v.m. de cyclosporinetherapie. Die vraag was niet te beantwoorden, maar op de vraag van de auteur naar de ratio van een cyclosporinebehandeling bij een klachtenvrije patiënt kwam evenmin een antwoord. De patiënt vertelde desgevraagd dat hij door de huidarts aangeschreven was i.v.m. een nieuwe therapie, die wetenschappelijk verantwoord was en waaraan geen kosten verbonden waren. De DMF-behandeling wilde hij stoppen nadat de huidarts er op gewezen had dat de fumaarzuurcapsules wel eens kankerbevorderend zouden kunnen zijn. In een tijdschrift van de psoriasispatiëntenvereniging zou daarvoor zijn gewaarschuwd. Inderdaad is deze patiënt niet meer teruggezien.
Patiënt nr. 5 vroeg telefonisch om een recept voor haaienkraakbeen. Hij had ergens gelezen dat dat zou helpen tegen psoriasis. De auteur antwoordde dat haaienkraakbeen voor hem niet de eerste keus is bij psoriasis, omdat het lang niet altijd werkt bij psoriasis en zeer kostbaar is. Voorgesteld werd om eerst eens fumaarzuur te proberen. Hierop antwoordde de man dat hij dat al had gedaan op advies van een huidarts, maar dat hij daar heftige buikklachten door kreeg. Gevraagd naar de herkomst van zijn medicijnen deelde hij mee dat dit fumaderm was geweest, een in Duitsland verkrijgbaar preparaat. Hij was er niet van te overtuigen dat er een veel veiliger Nederlands produkt bestaat (Psorinovo) en bleef doorvragen naar haaienkraakbeen. Toen hij echter de prijs daarvan hoorde verdween zijn interesse onmiddellijk, maar hij bleek toch niet open te staan voor een behandeling met Psorinovo. De voorafgaande ervaring met een verkeerd fumaarzuurderivaat (fumaderm=MEF/DMF) gaf daarbij de doorslag, mede omdat de huidarts had gezegd dat fumaarzuur niet meer in aanmerking kwam.
Samenvatting eigen ervaringen: wetenschappelijk onderzoek blijkt niet de doorslaggevende voorwaarde voor erkenning van een therapie, zoals vaak wordt gedacht en gesteld. De werkzaamheid van fumaraatbehandeling is door diverse auteurs namelijk aangetoond en andere behandelingen zijn minder effectief en/of gevaarlijker. Toch wordt de fumaraattherapie genegeerd, verkeerd toegepast of zelfs tegengewerkt, zodat patiënten en ziektekostenverzekeraars in het onzekere worden gestort. De auteur heeft in zijn praktijk sinds 1984 meer dan 1500 psoriasispatiënten succesvol met Psorinovo behandeld. Slechts een kleine minderheid (10%) had er geen baat bij en de ongewenste bijwerkingen waren minimaal en altijd reversibel.

DMF monotherapie

Fumaarzuur is een intermediaire metaboliet in de citroenzuurcyclus. Chemisch gezien is het een enkelvoudig onverzadigd dicarbonzuur met vier koolstofatomen waarvan de middelste twee een dubbele binding met elkaar hebben. Slechts de trans-vorm is biologisch actief en is via het enzym succinaatdehydrogenase in evenwicht met cis-barnsteenzuur. De citroenzuurcyclus levert H ionen aan het cytochroom-systeem. De eindprodukten zijn water en energie (2H + O _ H2O + 68 Kcal). Dit stofwisselingsproces is onze verbrandingsmotor(21).
Schweckendieck zocht de oorzaak van zijn psoriasis in een deficiënte citroenzuurcyclus en deed in 1958 proeven met het innemen van citroenzuur en het “normale” barnsteenzuur (transbarnsteenzuur) zonder zichtbaar resultaat. Een positief effect bereikte hij wél met het innemen van fumaarzuur en later ook met de esters daarvan, die veel sterker werkzaam bleken(22). Een mogelijke verklaring hiervan is dat een ester beter doordringt via de lipidische membranen van cellen en mitochondria. Met fumaarzuuresters wekte Schweckendieck kunstmatige koorts [39 - 40ºC] op(23).
Om dit laatste te controleren liet de auteur in 1985 tien psoriasispatiënten in zijn praktijk voorafgaand aan de behandeling gedurende 1-2 weken 4 maal daags hun lichaamstemperatuur bepalen. Wanneer de therapeutisch effectieve dosis DMF was bereikt werd dit onderzoek herhaald. Hierbij bleek dat de lichaamstemperatuur ten gevolge van de DMF-behandeling met gemiddeld 0.5-1 graad Celcius stijgt. Ook het veelvuldig optreden van “flushing” na inname van DMF wijst in de richting van een stijging van de lichaamstemperatuur en ondersteunt de opvatting dat hier sprake is van een activering van de citroenzuurcyclus. Door peroraal gebruik van pyrodruivenzuur kon Schweckendieck bij zichzelf psoriasis provoceren en vervolgens met fumaarzuur weer tot rust brengen. Pyrodruivenzuur per os remt de citroenzuurcyclus(21) en de hoeveelheid cyclisch AMP neemt er door af. Het onderzoek van Kiehl en Ionescu(11) ondersteunt dus de opvatting van Schweckendieck.

Psorinovo, een nieuw principe

Het meestal onderzochte fumaarzuurprodukt, hierboven herhaaldelijk vermeld als MEF/DMF-combinatie, is een Zwitsers specialité, bekend onder de naam Fumaderm. Behalve dimethylester bevat het een reeks monoethylesters, die aan verschillende metalen gebonden zijn. Het mag niet in Nederland worden ingevoerd omdat het hier niet is geregistreerd. Het is niet octrooiëerbaar, maar wegens de ingewikkelde samenstelling wel lastig om na te maken.
Stap 1 in zijn praktijk begon de auteur te werken met een analoog, magistraal bereid preparaat. Volgens de Nederlandse wetgeving mag een apotheker op recept elk gewenst geneesmiddel maken. Al spoedig werd duidelijk dat het ingewikkelde MEF/DMF-combinatiepreparaat veel ongewenste bijwerkingen heeft en bovendien deed zich de vraag voor of het niet eenvoudiger kon. Zowel door onderzoek in Amsterdam (AZVU) als in Leiden (AZL) werd de toxiciteit van Fumaderm later trouwens bevestigd(6, 8).
Stap 2: door de componenten te scheiden en één voor één in de praktijk op hun werkzaamheid te onderzoeken, bleek de dimethylester (DMF) het meest geschikt, relatief weinig toxisch en zeer werkzaam. Het vrijkomen van de actieve component in de maag kan echter maagklachten veroorzaken, hetgeen zoveel mogelijk moet worden vermeden. Bovendien is het raadzaam om het geneesmiddel zo geleidelijk mogelijk uit de dragersubstantie te laten vrijkomen.
Stap 3: In 1985 stelde de auteur de apotheker daarom voor om een enteric coated, tevens slow release preparaat te ontwikkelen, met als werkzame stof DMF in de sterkten 30 (mitis) en 120 mg (forte), daaraan een spoortje koper toe te voegen om het therapeutisch effect te versterken; en een toevoeging van zink om de kans op ongewenste darmreacties te verminderen (koper katalyseert de citroenzuurcyclus en zink is een adstringens). Het bereidingsprocedé zélf is bovendien essentieel.
Stap 4, de produktie: het DMF-mengsel, van farmaceutische kwaliteit (dat is heel belangrijk), wordt vermengd met 2 soorten Eudragit. Hierbij ontstaat een fysisch conglomeraat in de vorm van granules waaruit het DMF slechts zeer geleidelijk in de darm vrijkomt bij een circumscripte pH. Een tweede eigenschap van Eudragit is, dat het een technische verwerkingsvorm oplevert die het mogelijk maakt tabletten te kunnen slaan. De tabletten worden vervolgens nog maagsapresistent gemaakt met behulp van een oplossing van diëthylftalaat en celluloseacetaatftalaat in aceton. Door een aansluitend vernevelingsproces wordt het oplosmiddel tenslotte geheel verdampt.
Het uiteindelijk ontstane preparaat is verkrijgbaar onder de naam Psorinovo® (apotheek Mierlo Hout te Helmond). DMF zélf kan als stofnaam niet worden geoctrooieerd. Voor een speciale naam werd gekozen om het te onderscheiden van imitatiepreparaten die bijwerkingen hebben.

Bijwerkingen?

Bijwerkingen van Psorinovo zijn in het algemeen gering en altijd reversibel. De flushing treedt in de helft der gevallen op, is kortdurend en verdwijnt vrijwel steeds wanneer de patiënt eenmaal goed is ingesteld. Door patiënten, die reeds jarenlang het preparaat gebruikten en geen flushing meer konden vaststellen, werd meermalen gemeld dat flushing weer optreedt wanneer ze de inname van Psorinovo hadden onderbroken. Zélfs één keer overslaan, bijvoorbeeld 's morgens, kon er toe leiden dat door de middagdosis flushing ontstond. De auteur ziet in dit fenomeen een onderbouwing van zijn opvatting dat Psorinovo de citroenzuurcyclus stimuleert, m.a.w. dat de lichaamsthermostaat er een tandje hoger door wordt gezet. Bijwerking is doorschieten van de werking!
Een leukopenie met voorbijgaande eosinofilie en relatieve lymfopenie bij DMF-behandeling is weliswaar gebruikelijk, doch, op grond van jarenlange ervaring van de auteur, ongevaarlijk gebleken. De eosinofilie verdwijnt na enkele maanden weer. De lymfopenie en leukopenie zijn vaak blijvend, maar slechts licht tot matig en bij intercurrente infecties treden steeds normale reacties op van het bloedbeeld. Stijging van ALAT-waarden komt voor, meestal bij mensen met preëxistente leverproblematiek. Deze afwijkingen blijken steeds reversibel evenals alle overige veranderingen van laboratoriumparameters. Deze áfwijkingen'kunnen trouwens ook verklaard worden door een activering van de citroenzuurcyclus.
Stijgende kreatininewaarden t.g.v. acute nierinsufficiëntie (tubulusdegeneratie /interstitiële nefritis) zag de auteur slechts éénmaal bij een kind dat een maand lang per vergissing een viervoudige overdosering had gebruikt; ook dit bleek geheel reversibel. Psorinovo heeft soms een laxerend effect en in enkele gevallen kon de dosering daardoor niet geoptimaliseerd worden. Slechts zelden moest de behandeling wegens bijwerkingen gestaakt worden. Na jarenlange ervaring bij een groot aantal patiënten met psoriasis kan de auteur tot geen andere conclusie komen dan in 1985, d.w.z. dat de behandeling met Psorinovo de eerste keus is bij psoriasis, mits de volgende regels in acht worden genomen.

Regels voor een succesvolle behandeling

A. Dosering Psorinovo: de aanvangsdosis bedraagt 30 mg per dag en wordt per week met dezelfde hoeveelheid opgevoerd tot merkbaar resultaat optreedt. De dosis wordt daarna pas verder verhoogd als voortgaande verbetering uitblijft. De maximale dosering bedraagt 1.2 gram per dag voor een volwassene, maar is zelden noodzakelijk. Als verhoging van de dosis om de één of andere reden niet mogelijk is kan het behandelingseffect worden versterkt met het gebruik van EPA. Omega-3 vetzuren en fumaarzuur hebben een synergistisch effect bij psoriasis.
B. Laboratoriumcontrole: Het eerste onderzoek is algemeen oriënterend om preëxistente afwijkingen van het bloedbeeld, van de lever-, de nier- en de beenmergfunctie uit te sluiten. Tijdens het vervolg wordt steeds voorafgaand aan een consult het bloed onderzocht op kreatinine, ALAT, leukocyten en differentiatie. Bij duidelijke afwijkingen van de norm wordt de dosering van Psorinovo verlaagd en zo nodig gestaakt.
C. Consultfrequentie: Uiteraard is medische begeleiding onmisbaar. In het begin enkele malen om de 4-6 weken. Als gebleken is dat het middel goed verdragen wordt, kan de frequentie geleidelijk worden verminderd en op den duur worden beperkt tot één bezoek per jaar.
D. Wijze van innemen: Psorinovo wordt tijdens de maaltijden ingenomen dus nooit op een lege maag!
E. Dieetmaatregelen: Psorinovo werkt ook wanneer men geen dieetmaatregelen neemt, maar wie daar geen zin in heeft of zich er niet aan houdt heeft extra veel Psorinovo nodig of loopt de kans er geen baat bij te hebben. Vermijd: alle schillen van fruit, dus ook wijn, sherry, vermouth e.d., en machinaal bereid vruchtensap, schillen van tomaten, paprika’s en pepers en de kant en klaarprodukten waar dat in kan zitten, zoals soep uit blik of pakjes, bouillonblokjes, paté, sausjes e.d. Kruidnagel, kerrie, kaneel, kummel, mosterd, anijs, pinda’s, pindakaas/-saus, slaolie en alle gebrande noten omdat die in arachide olie (=pindaolie) zijn gekookt. Toegestaan zijn: knoflook, peterselie, uien, tuinkruiden, saffraan, fruitazijn, olijfolie, mais-, soja-, zonnebloem- en lijnzaadolie. Augurken zonder peper en cocktailaugurken, cocosnoten, hazelnoten, walnoten en amandelen. Alcoholische dranken zoals bier, jenever, whisky, gin en rum (Hoe gek dat misschien lijkt). Alle niet genoemde voedingsmiddelen zijn toegestaan. Een zelf geperste sinaasappel of geschilde appel bijvoorbeeld is dus geen probleem. Sommige mensen kunnen na genezing de dieetmaatregelen versoepelen of weglaten, zonder dat dit nadelen heeft wat betreft de psoriasis. Dit kan van geval tot geval verschillen en is niet te voorspellen. De meeste dermatologen slaan geen acht op net belang van voeding.

COMMERCIËLE BELANGEN

In 1993 vond een internationaal symposium over fumaarzuur plaats te Rotterdam. Vier sprekers bevestigden de werkzaamheid en de relatieve veiligheid van het gebruik van fumaarzuurpreparaten. De Leidse hoogleraar Vermeer memoreerde de registratieproblematiek van fumaarzuur-preparaten. Algemene toepassing wordt niet verwacht aldus de hooggeleerde, want er is een aanzienlijke geldstroom nodig om toekomstig onderzoek te financieren en dat is er niet en zal er ook niet komen(24). Registratie van een nieuw geneesmiddel kost veel tijd en miljoenen dollars. Dat geld is nodig voor wereldwijd wetenschappelijk onderzoek zodat het later weer terugverdiend kan worden als de fabrikant een monopoliepositie heeft. Om die te verwerven moet het nieuwe middel geoctrooiëerd (kunnen) worden. Is een octrooi niet mogelijk, dan investeert de industrie niet in onderzoek en is er dus geen kans op registratie door de Overheid en geen erkenning door de ziektekosten-verzekeraar. Fumaarzuurpreparaten zijn goedkoop en niet octrooiëerbaar, de farmaceutische industrie is er dus niet in geïnteresseerd. Deze middelen komen daardoor automatisch en om dezelfde reden als de overige niet octrooiëerbare produkten (vitaminen, mineralen, orgaanpreparaten, plant-extracten, homeopathica e.d.) in de categorie alternatieve geneesmiddelen terecht. Grootschalige toepassing van fumaarzuurtherapie zou het levenslange gebruik van dure hormooncrêmes en andere kostbare geneesmiddelen doen afnemen, psoriasiskuuroorden en kuurcentra overbodig maken en de behandeling van psoriasis kunnen reduceren tot een éénmalig bezoek per jaar aan de huisarts. Een enorme bezuiniging, die bovendien in het belang is van de patiënten. Dat zou in het belang zijn van de patiënten die geholpen moeten worden. Maar daardoor zouden de bestaande belangen worden geschaad. Waar geneeskunde en commercie elkaar ontmoeten ligt corruptie op de loer.

SAMENVATTING EN EINDCONCLUSIES

Meer dan 1500 psoriaspatienten werden in de afgelopen 15 jaar in een Nederlandse prakijk behandeld met DMF. De resultaten waren uitstekend. Inmiddels is er vrij veel gepubliceerd over fumaraatbehandeling, ook in ons land. Dermatologen oordelen echter niet onverdeeld positief over fumaraatbehandeling. Zij blijven wijzen op schadelijke nevenwerkingen of wachten af omdat het werkingsprincipe van fumaarzuur nog niet opgehelderd is. Deze houding berust op een gebrek aan kennis omtrent de bij deze therapie belangrijke details. MEF/DMF combinaties moeten niet worden toegepast; het juiste preparaat is Psorinovo. Als dit volgens de hierboven onder A-E beschreven voorwaarden wordt toegepast, ziet men de genoemde negatieve verschijnselen niet of nauwelijks en is er sprake van een effectieve, veilige- en economisch verantwoorde behandeling van psoriasis. De stelling van de auteur is dan ook dat onder deze voorwaarden deze behandeling heel goed en verantwoord in een huisartspraktijk kan worden toegepast.

Literatuur

1. Schweckendieck-W.: Behandlung von Psoriasis mit Fumarsäure unter berücksichtigung des Fumarsäurecyclus nach Szent Györgi. Vortrag am 18.4.1959, IV. Internationales Aerztesymposium in Bingen am Rhein 183-199. Dr med. W. Kuhnau, Selbstverlag (1960)
2. Kunst-L., Ned-Tijdschr-Int-Geneeskd. 1985 May, 7:16-24
3. Roodnat-J-I, Christiaans-M-H, Nugteren-Huying-W-M, van-der-Schroeff-J-G, Chang-P-C., Ned-Tijdschr-Geneeskd 1989 Dec 30, Vol: 133 (52), P: 2623-6
4. Nieboer-C, de-Hoop-D, van-Loenen-A-C, Langendijk-P-N, van-Dijk-E., J-Am-Acad-Dermatol 1989 Apr, Vol:20 (4), P: 601-8
5. Dahlhof-K, Faerber-P, Arnholt-H, Sack-K, Strubelt-O., Dtsch-Med-Wochenschr 1990 Jun 29, Vol: 115 (26), P: 1014-7
6. Nieboer-C, de Hoop-D, Langendijk-P-N, van Loenen-A-C, Gubbels-J., Dermatologica 1990, Vol:181 (1), P: 33-7
7. Stuhlinger-W, Innerebner-M, Aberer-W., Dtsch-Med-Wochenschr 1990 Nov, 9, Vol:115 (45), P: 1712-5
8. Van Nugteren-Huying-W-M, van-der-Schroeff-J-G, Hermans-J, Suurmond-D., Ned Tijdschr Geneeskd 1990 Dec 8, Vol:134 (49), P: 2387-91
9. van-Joost-T., Ned-Tijdschr-Geneeskd 1990 Dec 8, Vol: 134 (49), P:2371-3
10. Ducker-P, Pfeiff-B., Z-Hautkr 1990 Aug, Vol: 65 (8), P: 734-6
11. Fliegner-L, Spiegel-P., Hautarzt 1992 Sep, Vol:43 (9), P: 554-60
12. Kiehl-R, Ionescu-G., Acta Derm-Venerol 1992 Aug, Vol:72 (4), P: 253-5
13. Nibbering-P-H, Thio-B, Zomerdijk-T-P, Bezemer-A-C, Beijersbergen-R-L, van Furth-R., Invest-Dermatol 1993 Jul, Vol: 101 (1), P: 37-42
14. De Haan-P, von Blomberg-van-der-Flier-B-M, de Groot-J, Nieboer-C, Bruynzeel-D-P., Dermatology 1994, Vol:188 (2), P: 126-30
15. Sebok-B, Bonnekoh-B, Geisel-J, Mahrle-G., Eur-J-Pharmacol 1994 Jan 3, Vol: 270 (1), P: 79-87
16. Altmeyer-P-J, Matthes-U, Pawlak-F, Hoffmann-K, Frosch-P-J, Ruppert-P, Wassilew-S-W, Horn-T, Kreysel-H-W, Lutz-G, et al., J-Am-Acad-Dermatol 1994 Jun, Vol: 30 (6), P: 977-81
17. Altmeyer-P, Hartwig-R, Matthes-U., Hautarzt 1996 Mar, Vol:47 (3), P: 190-6
18. Mrowitz-U, Christophers-E, Altmeyer-P., Br-J-Dermatol 1998 Mar, Vol: 138 (3), P: 456-60
19. Hoxterman-S, Nuchel-C, Altmeyer-P., Dermatology 1998, Vol:196 (2), P:223-30
20. Schäfer-G-N., Fumarsäure lindert die Schuppenflechte, Selecta 1984:15, P219-20
21. Harper’s Review of Biochemistry, 20th Ed 1985: P 161, Lange Medical Publications, Los Altos
22. Schweckendieck-W, Erfahrungsheilkunde 1981, Heft 8, P 613-21
23. Schweckendieck-W, Erfahrungsheilkunde 1984, Heft 12, P: 850-58
24. Vermeer-B-J., Psoriasis 1994 Febr, Vol:15 (1), P: 11., Uitg. Ned. Bond van Psoriasisverenigingen

Met dank aan dr. F.P.L. van Loon voor zijn adviezen, Gorinchem, 7 nov 1998
Keywords: PSORIASIS/* DT (drug therapy); FUMARATES/*TU (therapeutic use); FUMARATES/* RA (review article); PSORIASIS/* CAC (citric acid cycle); PURINE-NUCLEOTIDES/* BL (biosynthesis), BL (blood).
Dit artikel is gepubliceerd in het Tijdschrift voor Integrale Geneeskunde, 1998,
Jaargang 14, pg 243-251


Afdrukken E-mailadres

Uitleg en werking therapie

Dit artikel beschrijft in het kort de uitleg en werking van de therapie met Psorinovo voor artsen, dermatologen en andere professionele betrokkenen.

 

Wat is Psorinovo

Psorinovo is de merknaam voor dimethylfumaraat (DMF), een ester van fumaarzuur. De antipsoriatische werking berust voornamelijk op het splitsingsproduct: monomethylfumaraat (MMF), dat bij pH 7 uit DMF in de dunne darm wordt gevormd en een immunomodulerende werking heeft. Bij psoriasis is de balans tussen de Th1 en Th2 cytokinen verschoven in de richting van Th1 cytokinen. MMF corrigeert deze dysbalans (Proefschrift HNR Litjens, Leiden 2004).

 

Ontstaan van Psorinovo

De grondlegger van de therapie, de biochemicus W. Schweckendiek, ontdekte in 1959 het antipsoriatisch effect van fumaarzuur, maar ging al spoedig op de dimethylester over omdat die veel effectiever is. Ook monoethylesters (MEF) onderzocht hij en die worden nog wel gebruikt, maar die leveren bij hydrolyse natuurlijk geen MMF en zijn dus nauwelijks werkzaam. Oudergewoonte komen ze nog wel voor in combinatiepreparaten die naast DMF ook MEF bevatten en in Duitsland geregistreerd zijn onder de naam Fumaderm. Zo’n combinatiepreparaat geeft iets eerder een positief resultaat dan DMF alleen, omdat er veel meer fumaarzuur uit vrijkomt, maar uiteindelijk is met uitsluitend DMF hetzelfde resultaat te bereiken.

 

Bijverschijnselen

Een bijkomend, niet onbelangrijk nadeel van MEF is, dat het een belasting van de nierfunctie vormt, zodat vaak een stijgend kreatininespiegel in het bloed optreedt. Dit kan een beperkende factor zijn wat betreft de dosering of reden zijn dat “fumaraatbehandeling” niet aanmerking komt. Zelfs is nierfalen beschreven bij uitsluitend uitwendige toepassing van MEF (Dubiel W & Happle R., Behandlungsversuch mit Fumarsäuremonoaethylester bei Psoriasis Vulgaris. Z. Haut-Geschl Kr 1972(47):545-50). Bij uitsluitend DMF-behandeling is nierbeschadiging nooit beschreven. Ik heb dit bij duizenden laboratoriumtests bij patiënten met een vóór de behandeling aanwezige, normale nierfunctie ook nooit kunnen vaststellen. Behandeling met MEF al dan niet in combinatie met DMF, is om bovennoemde redenen in mijn ogen dus obsoleet.

 

Samenstelling

Psorinovo® onderscheidt zich van “gewone” DMF tabletten doordat het –behalve enteric coating om uiteenvallen in de maag te voorkomen- ook de eigenschap “vertraagde afgifte in de darm” bezit. Dit is van belang omdat DMF als zodanig een irritans is voor de slijmvliezen, waardoor veel patiënten het al spoedig op de langere duur niet kunnen verdragen wegens darmkrampen, diarree e.d. De speciale bewerking waardoor de eigenschap vertraagde afgifte ontstaat, vermindert deze irritatie van het darmslijmvlies. Het middel wordt daardoor door 90% van de gebruikers goed verdragen. Dat is zeer belangrijk, want uit een onderzoek van prof Nieboer met “gewoon” DMF dat aanvankelijk (1989) een positief effect te zien gaf, bleek bij een evaluatie in 1992, dat slechts 16% der patiënten het preparaat blijvend kon gebruiken (Nieboer C et al. Systemic therapy with fumaric acid derivates J Am Acad dermatol;20(4):601-8-1989 en Kolbach & Nieboer J Am Acad 1992;27(5):769-71).

 

Waarom nog steeds niet breed toegepast?

Genoemd onderzoek van Nieboer c.s. heeft er in ons land toe bijgedragen dat fumaraten een slechte naam hebben (en bij veel dermatologen nog hebben). Bovendien zijn ze bij gebrek aan belang van de farmaceutische industrie niet geregistreerd en wordt er in de vakliteratuur niet mee geadverteerd. De verwachting van medici is nu eenmaal dat het heil van de farmaceutische internationals komt en dat is hier niet het geval want Psorinovo is niet octrooieerbaar en dus oninteressant voor deze concerns. Het belangrijkste onderzoek dat in het afgelopen decennium in ons land is verricht betreft het bovengenoemde proefschrift. De conclusies daaruit zijn: dat FAE therapie een veilige lange termijnbehandeling van psoriasis biedt (pagina 170/171 van dit proefschrift). Maar deze studie heeft blijkbaar weinig impact gehad, zoals blijkt uit de richtlijn Psoriasis van de NVDV (2003 herzien 2009). Die meldt op pagina 106 dat over de veiligheid van fumaraten in vergelijking met andere middelen weinig bekend is en stelt dat de behandeling daarmee niet de voorkeur verdient. Dit ondanks het feit dat in dezelfde richtlijn de overige systemische therapieën (ciclosporine, methotrexaat en biologicals) worden betiteld met “behoorlijk onveilig” (pagina 105). Opmerkelijk is bovendien dat omtrent het systemische middel dat als eerste keus wordt genoemd, methotrexaat, het precieze werkingsprincipe nog niet is opgehelderd en dat de literatuur op één uitzondering na, slechts melding maakt van niet gerandomiseerde, ongecontroleerde en vaak retrospectieve studies over dit middel. Dit alles na 60 jaar “geregistreerd” gebruik bij psoriasis. Het contrast met fumaraat, i.c. met Psorinovo dat niet is geregistreerd, kan niet groter.

 

Vergoeding

Psorinovo is opgenomen in de Z-index en komt dus voor vergoeding door de ziektekostenverzekeraar in aanmerking als erkend, rationeel middel bij psoriasis. Het wordt thans voornamelijk voorgeschreven door artsen die lid zijn van de werkgroep Fumaraat Nederland; opgericht in 2007. Dit zijn 13 algemene artsen, een internist en een kinderarts. Ikzelf heb gedurende c.a. 20 jaar regelmatig Psorinovo voorgeschreven, maar ben sinds 2002 “gepensioneerd”. Sinds c.a. een jaar schrijven ook dermatologen in het MCL regelmatig Psorinovo voor, zoals ik onlangs werd bericht door dermatoloog R. Blanken van dat ziekenhuis. De werkgroep hanteert een protocol waarin ten behoeve van de leden behalve de dosering van Psorinovo ook de begeleiding en controle is beschreven. Wij komen 1 maal per jaar bijeen om ervaringen uit te wisselen. Deze zijn eigenlijk onverdeeld gunstig. Ernstige bijwerkingen hebben zich –bij inmiddels duizenden psoriasispatiënten- niet voorgedaan terwijl het aantal patiënten onder behandeling uiteraard groeiende is.

 

Behandeling, c.q. therapieprotocol

De behandeling verloopt het beste in 4 fasen: opbouwfase, plateaufase, afbouwfase, onderhoudsfase. De eerste drie fasen zijn elk ongeveer even lang. In de opbouwfase wordt de dosering geleidelijk opgevoerd met tabletten van 30 mg, zo geleidelijk dat het darmslijmvlies er aan gewend raakt. De subjectieve verschillen wat betreft effect en neveneffect kunnen groot zijn. Als de huidverschijnselen zijn verdwenen of zo goed als, wordt de dosering niet verder verhoogd, maar treedt de plateaufase in. Aan het eind van de plateaufase wordt de dosering weer even voorzichtig verlaagd als die in de opbouwfase werd verhoogd, totdat weer een beginnende verergering optreedt. De dosering wordt dan weer iets opgevoerd en vervolgens ontstaat de onderhoudsfase. Het streven is dus met de laagst mogelijke effectieve onderhoudsdosering te werken. Er zijn nu al grote aantallen patiënten die op deze wijze 20-30 jaar vrij zijn van huidsymptomen.

 

Te controleren

Tijdens de consulten wordt het bloed gecontroleerd op bloedbeeld, lever en nierfuncties. Een duidelijke daling van de lymfocyten is standaard aanwezig, maar levert nooit incidenten op in de zin van verhoogde vatbaarheid voor infecties of ongewenste lange termijneffecten. Dit vaak tot verbazing van de artsen die er mee werken. Resistentie kan het gevolg zijn van een vitamine D3 tekort, dat vaak in de wintermaanden wordt gezien; of beter gezegd: over het hoofd wordt gezien. Dus dit moet ook gecontroleerd worden. Een dosis van 6-8 tabletten à 120 mg Psorinovo kan soms noodzakelijk zijn. Dat is een aanzienlijk hogere dosis dan normaliter voor DMF wordt aangegeven. Wegens de vertraagde afgifte in de darm is dat toch mogelijk. De enige begrenzende factor is dan het aantal lymfocyten.

 

Afdrukken E-mailadres

Werkingsprincipe en bijwerkingen

door L. Kunst, arts

Energiehuishouding en Fumaarzuur

Fumaarzuur is een lichaamseigen stof. Chemisch gezien is het een onverzadigd dicarbonzuur. Het wordt gevormd uit cis-butaandicarbonzuur (cis-barnsteenzuur) onder invloed van succinaatdehydrogenase. Deze biochemische omzetting is een onderdeel van de zogenaamde citroenzuurcyclus en speelt zich af in de mitochondrieën. Mitochondriën zijn niet alleen de energiecentrales van onze cellen, zij spelen een belangrijke rol in essentiele stofwisselingsprocessen en in de genetische overdracht van een groot aantal degeneratieve ziekten via het speciale mitochondriale DNA. Diverse genetische afwijkingen worden toegeschreven aan mutaties van het mitochondriale DNA, waaronder defecten in de citroenzuurcyclus. De citroenzuurcyclus is een oxidatiecyclus waarin koolstofverbindingen geoxideerd worden tot kooldioxide. De koolstofverbindingen zijn afkomstig uit vetten, suikers en aminozuren. Veruit de meeste brandstof wordt aangeleverd in de vorm van acetyl-CoA. De citroenzuurcyclus bevat behalve fumaarzuur, meerdere intermediaire metabolieten, zoals bijgaande illustratie toont.

Citroenzuurcyclus

citroencyclus


Het bovenste gedeelte van pyrodruivezuur naar acetyl-coënzym A hoort eigenlijk niet bij de citroenzuurcyclus, maar het staat er bij als vervolg op de glycolyse. De reacties waarbij NAD+ wordt omgezet in NADH en GDP naar GTP en FAD naar FADH2 betekenen dat er energie is vrijgekomen en dat deze energie is gaan zitten in deze gevormde verbindingen. Deze energie is nodig bij alle biochemische processen in het lichaam.

Omdat de energieproductie zo’n essentiële rol in ons lichaam speelt hebben meerdere onderzoekers, o.a. de Nobelprijswinnaar Szent Gÿörgyi na de ontdekking van de citroenzuurcyclus in 1937 door Hans Krebs, de oorzaak van diverse chronische ziekten gezocht in een mitochondriale dysfunctie. Van uit die hypothese hebben zij experimenten gedaan met alle mogelijke metabolieten van de citroenzuurcyclus bij diverse ziekten, zonder daar ooit iets mee bereikt te hebben. Echter, fumaarzuur werd niet onderzocht, laat staan fumaarzuuresters. Men meende toentertijd, in overeenstemming met bovenstaand klassiek schema, dat fumaarzuur in het lichaam gemakkelijk uit barnsteenzuur kan worden gevormd en dus testte men dit niet separaat. Barnsteenzuur werd wél op werkzaamheid onderzocht. Ook Schweckendieck, die zelf psoriasispatiënt was, ging uit van de veronderstellng dat psoriasis een mitochondriale ziekte is en ook hij voerde dit type proeven op zichzelf uit. Hij testte echter wél fumaarzuur en stelde vast dat deze stof, als enige van alle andere metabolieten uit de cyclus, zowel oraal als op de huid belangrijke reacties veroorzaakt. Inmiddels was aan Schweckendieck bekend dat fumaarzuur slechts uit cis-barnsteenzuur gevormd kan worden en niet uit het normale (trans-)barnsteenzuur. In het bovenstaande schematisch model wordt dit onderscheid niet gemaakt. [Voor het synthetiseren van cis-barnsteenzuur verkreeg de Japanner T. Hara in 1965 een patent.]
Volgens zijn beschrijving veroorzaakte fumaarzuur op zijn huid erytheem en bij innemen in voldoende dosering, warmtegolven in het lichaam. Het publiceren van deze interessante eigenschappen van fumaarzuur door Schweckendiek in 1959 had de biochemici eigenlijk wakker moeten schudden, al was het maar om de naam citroenzuurcyclus te wijzigen in “Fumaarzuurcyclus”(1). Een tweede argument daarvoor is de bijzondere positie van fumaarzuur, omdat daaruit drie dicarbonzuren synthetiseerbaar zijn: oxaalazijnzuur, appelzuur, en cis-barnsteenzuur. Citroenzuur mist deze potentie. Echter de naam fumaarzuurcyclus is ondanks de suggestie van Schweckendieck, nooit ingeburgerd en fumaarzuur bleef op de achtergrond. Schweckendieck was teleurgesteld dat zijn 'baanbrekende ontdekking' geen weerklank vond, maar voor hem persoonlijk was het uiteraard het belangrijkste dat hij met fumaarzuur zijn psoriasis succesvol kon behandelen. Er was één nadeel: om succes te behalen moesten nogal wat grammen fumaarzuur, bij kamertemperatuur een kristallijn poeder, worden gebruikt. Dat leidde tot gastro-intestinale klachten en bracht Schweckendieck op het idee om een poging te wagen met het gebruik van fumaarzuuresters die door hun lipofiele pool gemakkelijker in de mitochondrien doordringen dan het zuur.

Fumaarzuuresters

Fumaarzuur kan een biochemische verbinding aangaan met alcoholen. De belangrijkste esters die hier aan de orde zijn betreffen dimethyl en monoethylester, respectievelijk DMF en MEF. MEF kan bovendien verbindingen vormen met metalen, zoals K, Na, Mg, Zn, Cu etc. Schweckendieck breidde zijn experimenten uit met deze esters. Dit bleek een schot in de roos. De esters werkten veel sterker, konden in milligrammen gedoseerd worden en konden bij hoge doseringen zelfs stijging van de lichaamstemperatuur tot aan kunstmatige koorts veroorzaken.
Combinatie van verschillende esters leek in de praktijk een goede keuze. Zo ontstond op den duur het industriële preparaat Fumaderm®, dat DMF plus diverse zouten van MEF bevat. Het bijkomend commerciële voordeel van deze gecompliceerde formule is uiteraard, dat imitatie door locale apothekers van dit niet octrooieerbare product, zoveel mogelijk wordt tegengegaan. Fumaderm® is in binnen- en buitenland veel getest en wordt o.a. in Duitsland en Zwitserland gebruikt. Onder de huidige wetgeving kan het in Nederland slechts voorgeschreven worden met behulp van een zogenaamde  ”Artsenverklaring”. Mede daardoor is het vele malen duurder dan Psorinovo. Sinds enkele jaren wordt Fumaderm min of meer nagemaakt door Tiopharma in Oud Beijerland.

Klinisch onderzoek in Nederland

In 1985 werd door de auteur het eerste grote klinisch onderzoek met fumaraat in Nederland gepubliceerd; een open trial. Hij beschreef het positieve effect van DMF bij honderd psoriasispatiënten in zijn praktijk(2). Door middel van diverse tests had hij geconstateerd dat DMF de meest actieve component van het combinatiepreparaat is. Hij ontwikkelde samen met F. Durlinger, apotheker, het DMF houdend preparaat Psorinovo. Het betreft een toedieningvorm die zorgt voor een zo geleidelijk mogelijke opname van de werkzame stoffen in de darm en vervolgens in de circulatie. In het tablet bevinden zich DMF, een katalysator ter bevordering van de biologische oxydatie. Een speciale coating van de tabletten voorkomt het prematuur uiteenvallen van de tabletten in de maag. De generieke naam van Psorinovo is dimethylfumaraat slow release e.c.
Omdat er van meet af aan verschil van mening bestond omtrent het werkingsmechanisme van fumaraat, stelde de auteur in 1985 de open vraag hoe die werking tot stand komt. De laatste zin van zijn artikel luidt: “Dit aspect is uitsluitend in een wetenschappelijk researchcentrum te onderzoeken, waar bijvoorbeeld mogelijkheden bestaan de werking in celculturen te bestuderen”. Het bleef echter lange tijd stil wat fumaarzuur betreft.

Lichaamstemperatuur

Dertien jaar later, in 1998 had de auteur ruim 1500 psoriasispatiënten met Psorinovo behandeld. Hij publiceerde zijn ervaringen in een artikel waarin hij o.a. wees op het hierboven beschreven onderzoek van Schweckendieck omtrent het opwekken van kunstmatige koorts met fumaraat(3). De auteur concludeerde dat een tekort aan fumaarzuur of een remming ervan een energietekort tot gevolg heeft, hetgeen behalve door het ontstaan van psoriasis, ook tot uiting kan komen in verlaagde lichaamstemperatuur, moeheid, zich minder energiek voelen, e.d. Deze verschijnselen worden, omdat ze zo algemeen zijn, door artsen vaak over het hoofd gezien en niet in verband gebracht met de psoriasis. In zijn praktijk had de auteur inmiddels echter bij tientallen psoriasispatiënten niet alleen ondertemperatuur vastgesteld (soms ochtendtemperaturen van 36.7°C en lager), maar ook dat de psoriasis pas begon te verbeteren als de temperatuur duidelijk was gestegen. Een voorbeeld hiervan beschrijft M. de Bruijn in zijn ziektegeschiedenis op deze website. Behandelde patiënten gaven ook regelmatig te kennen dat zij zich energieker waren gaan voelen naarmate de Psorinovotherapie succesvoller verliep. Op grond van de uitslagen van temperatuurmetingen en de subjectieve ervaringen van patiënten, concludeerde de auteur dat de gunstige werking van fumaraat wel degelijk iets met het verbeteren van de energiehuishouding en met de citroenzuurcyclus (fumaarzuurcyclus) te maken moest hebben. Een constatering die nodig was omdat in schijnbare tegenspraak daarmee, de werking van fumaraten over het algemeen wordt opgevat als een remming van auto-immuniteitsverschijnselen. Een eenzijdige opvatting die belangrijke gevolgen heeft voor de toepassing van het middel omdat middelen uit deze categorie over het algemeen zeer ongewenste nevenwerkingen hebben. Echter, de vraag of de werkzaamheid van fumaraat bij psoriasispatiënten o.a. berust op stimulatie van de citroenzuurcylus zou bij de huidige stand der wetenschap uitsluitend met zekerheid beantwoord kunnen worden door meting van het basaalmetabolisme vóór en tijdens het gebruik van dit middel. Zulk onderzoek is in de literatuur tot nu toe niet beschreven en is, voorzover de auteur bekend, ook nergens geopperd.

Wetenschappelijk onderzoek psoriasis en citroenzuurcyclus

Wél is door Kiehl en Ionescu in 1992 een onderzoek beschreven dat dit verband op een geheel andere wijze aantoont. Zij bestudeerden huid- en bloedcellen van psorioasispatiënten en constateerden dat er bij psoriasis sprake is van verlaagde ATP, ADP en cAMP concentraties en abnormale purinenucleotide concentraties in beide celtypen. Volgens deze auteurs is het kenmerk van psoriasis een op hol geslagen purine nucleotide stofwisseling(4). Voor de aanmaak van RNA en DNA hebben cellen de mitochondria nodig. De bouwstenen van RNA en DNA zijn purines en pyrimidines. De op hol geslagen purine nucleotide stofwisseling wijst dus op een mitochondriaal probleem. En omdat deze afwijkingen zowel in bloedcellen als in de huidcellen gevonden werden, toont dit onderzoek ondubbelzinnig aan, dat psoriasis geen ziekte is die zich beperkt tot de huid. Psoriasis m.a.w. is een mitochondriale ziekte die zich in verschillende orgaansystemen manifesteert. Wetenschappelijk gezien is de opvatting dat psoriasis een huidziekte is, hiermee achterhaald, ook al treden de huidverschijnselen nu eenmaal meestal op de voorgrond. De crèmes die als eerste keus, vaak jarenlang worden voorgeschreven zijn in wezen slechts cosmetica, die slecht zijn voor de huid (zie o.a. de ziektegeschiedenissen van Hans Graven en Vic Asselberghs op deze site).
Een verdere onderbouwing van deze visie blijkt uit vervolgonderzoek van Kiehl en Ionescu. Zij incubeerden de huid- en bloedcellen van de psoriasispatiënten met fumaraat. Hierdoor trad een stijging van de ATP concentratie en de cyclische AMP-spiegel op, terwijl tegelijkertijd de purine nucleotide synthese werd afgeremd. Beide effecten zijn volgens deze auteurs kenmerkend voor een stimulatie van de citroenzuurcyclus en beide effecten remmen de DNA- en eiwitsynthese, waardoor de abnormale celgroei (psoriatische celwoekering) afneemt.
Nibbering et al. vergeleken in 1993 met behulp van een in vitro onderzoek het effect van MMF (monomethylfumaraat) en DMF op granulocyten(5). Zij concludeerden -evenals Litjens 10 jaar later(6)- dat het werkingsprincipe van beide stoffen vergelijkbaar is, namelijk dat incubatie van een granulocytensuspensie leidt tot stijging van het cAMP. Het concept “stimulatie van de citroenzuurcyclus” verklaart niet alleen het gunstige effect van fumaraat bij psoriasis op de huid, maar eveneens de ´flushing´, de gemeten algemene temperatuursstijging en de effecten op snel regenererende cellen en weefsels. Dit laatste betreft de lichte leukopenie, de eosinofilie, de lymfopenie en de irritaties van het darmslijmvlies (Kiehl en Ionescu). Deze vaak als ongewenste nevenwerkingen opgevoerde verschijnselen zijn in feite een teken van de juiste werking, al kan die te sterk zijn en dus een vervelende bijkomstigheid. Veelbetekenend is, dat deze verschijnselen vrijwel altijd van voorbijgaande aard zijn, wat de sceptici ook erkennen. Des te geleidelijker de dosering wordt opgevoerd, des te eerder het lichaam gewend is aan de nieuwe situatie en des te eerder ook de afwijkingen in het bloedbeeld verdwijnen. Zou sprake zijn van echte toxiciteit, dan zouden de laboratoriumafwijkingen uiteraard alleen maar toenemen en na staken van Psorinovogebruik blijven bestaan. Het omgekeerde is echter het geval gebleken. Tal van patiënten in de praktijk van de auteur, die aanvankelijk meer of minder last van deze ‘bijwerkingen’ hadden, konden met wederzijds geduld toch goed worden ingesteld en gebruiken inmiddels vele jaren Psorinovo in volle tevredenheid. Verschillende ziektegeschiedenissen op deze site tonen dit aan.

Schildklierhormoon

Ondertemperatuur kan ook het gevolg zijn van andere oorzaken dan een remming van de citroenzuurcyclus. Bijvoorbeeld een tekort aan schildklierhormoon, maar uiteraard moeten ook andere ziekten worden uitgesloten, c.q. behandeld.
Als bij psoriasispatiënten de ondertemperatuur niet verbetert, verbeteren de huidverschijnselen ook niet. De behandeling met fumaraat heeft in het geval van schildklierhormoon tekort pas resultaat als deze patiënten T3 en/of T4 gaan gebruiken; uiteraard onder goede medische begeleiding. Ook andere inwendige ziekten kunnen het effect van fumaraat blokkeren. Deze blokkering moet hoe dan ook weggenomen worden. Men spreekt in zulke gevallen van “co-morbiditeit”. Een algeheel, internistisch getint onderzoek, kan in zulke gevallen geïndiceerd zijn. De internist Dr. F.P.L. van Loon heeft hiermee inmiddels al veel ervaring opgedaan. Artsen die hun diagnostiek beperken tot het bekijken van de huid (huidinspectie), kunnen dus belangrijke diagnoses missen met het gevolg dat de fumaraatbehandeling niet aanslaat of ongewenste bijwerkingen heeft.

Auto-immuunziekte

Dat psoriasis een auto-immuunziekte wordt genoemd is reeds tientallen jaren het geval. We moeten wel beseffen dat daarmee meer wordt gesuggereerd dan verduidelijkt. De suggestie namelijk dat we de ziekte begrijpen als we de cellulaire en humorale gebeurtenissen van het immuunsysteem kennen. Dit zijn echter slechts reacties; reacties van het immuunsysteem, niet de ziekte oorzaak. De auto antigenen waartegen de psoriasis-specifieke T lymfocyten zijn gericht, zijn bovendien nog steeds niet gedefinieerd en dat geldt voor veel auto immuunziekten. Zowel voor de pathogenese als voor de behandeling levert deze naamgeving weinig op omdat het niets zegt over de diepere oorzaak van deze stoornis. Uiteraard kunnen we met immunosuppressoren het immuunsysteem min of meer plat leggen, maar daar zitten altijd grote risco's aan. Het immuunsysteem hebben we niet voor niets en het onderdrukken er van kan tot ernstige andere ziekten leiden.
Naviaux, directeur van het Mitochondrial and Metabolic Disease Center aan de Universiteit van Californië noemt in The Spectrum of Mitochondrial Disease tientallen degeneratieve ziekten die geheel of gedeelteljk berusten op mitochondriale mutaties(6). Diverse afwijkingen van de citroenzuurcyclus worden daarbij vermeld, maar ook M Alzheimer, M. Parkinson, M.S., SLE, R.A en vele andere. Sommige hiervan zijn bekend onder de algemene naam: auto-immuun-ziekte. In 2004 verscheen een proefschrift van de hierboven reeds aangehaalde N.H.R. Litjens aan de Universiteit Leiden dat handelt over de werking van fumaraat(7). In vitro werden celculturen geïncubeerd met diverse componenten van de citroenzuurcyclus en met fumaarzuuresters. De werkzaamheid van MEF bleek te verwaarlozen, DMF was een goede tweede en MMF (monomethylfumaraat) was het sterkst actief. MMF is een stof die niet als zodanig beschikbaar is als medicament. Deze sof wordt in de darm gevormd door demethylering van DMF, volgens Litjens. Reeds tevoren hadden Nieboer et al(8) in een klinisch onderzoek vastgesteld dat MEF geen zelfstandige, antipsoriatische werking heeft. Dat Schweckendieck in 1959 zichzelf van psoriasis genas met fumaarzuuresters, zoals in het proefschrift wordt vermeld, is overigens niet geheel juist. Schweckendieck bereikte dit resultaat met fumaarzuur(9). Om zijn doel te bereiken moest Schweckendiek doseringen in grammen gebruiken, met vervelende gastro-intestinale complicaties tot gevolg. Later ging hij daarom over op fumaarzuuresters, m.a.w. het verschil tussen het zuur en de esters is gradueel, niet essentieel, aldus Schweckendiek.
Ten vervolge op het in vitro onderzoek werd door Litjens onderzoek bij diverse groepen gezonde vrijwilligers en psoriasispatiënten over langere tijd gedaan. Hierbij werd uitsluitend de invloed van de fumaarzuuresters onderzocht, in het bijzonder van DMF. MMF dat ontstaat uit de hydrolyse van DMF, wordt intracellulair verder gehydrolyseerd tot fumaarzuur en komt vervolgens in de citroenzuurcyclus "als brandstof" terecht. Hieruit volgt dat het de stimulatie van de citroenzuurcylus is die een regulerend effect heeft op het immuunsysteem, in het bijzonder op bepaalde voor psoriasis kenmerkende cellen in de huid (T lymfocyten en dendritische cellen) en op de cytokinenbalans. In de hieronder volgende alinea getiteld "DMF stimuleert de citroenzuurcyclus" wordt de letterlijke tekst van het proefschrift geciteerd, waaruit blijkt dat stimulatie van de mitochondrien volgens Litjens het doel is van de fumaraatbehandeling. Dat ligt op grond van de bovengenoemde bevinding ook zeer voor de hand, maar merkwaardigerwijze vinden we dit verband nergens terug in de samenvatting of in de stellingen van dit proefschrift. Daar herhaalt de auteur slechts de gangbare classificering van psoriasis als auto-immuunziekte. Wat betreft de neveneffecten van deze behandeling wordt in de eindconclusie gezegd: “Het bijwerkingenprofiel van fumaraattherapie is veelal mild en tijdelijk van aard, de fumaraatherapie kan dus worden gezien als een veilige antipsoriasis therapie welke langdurig toegepast kan worden”.

DMF versus MEF

Hoewel het in vitro onderzoek van Litjens heeft aangetoond dat DMF evident werkzaam is in tegenstelling tot MEF, wijzen diverse klinische studies toch uit, dat de combinatie DMF/MEF eerder tot resultaat leidt dan behandeling met DMF alleen. Wat het eindresultaat betreft is er echter geen verschil tussen behandeling met DMF of de combinatie DMF/MEF. Omdat MEF geen zelfstandige werking blijkt te hebben kan de verklaring van dit pharmacodynamische verschil gevonden worden in de aanwezigheid van de metaalionen in MEF. Metalen kunnen biochemische reacties katalyseren, met name de reacties binnen de citroenzuurcyclus. De auteur onderzocht in de tachtiger jaren welk metaal ion het meest effectief is in combinatie met DMF en paste dit als organische verbinding toe in Psorinovo, met weglating van MEF. Merkwaardigerwijze berusten de meeste studies in verleden en heden op het gebruik van de DMF/MEF cocktail en wordt deze formule als zodanig ook in Nederland geproduceerd en voorgeschreven. Sebok et. al beschreven in 1994 een in vitro studie waarbij het werkingsprincipe van MEF en DMF op hyperproliferatieve HaCa keratinocyten werd onderzocht(10). Zij vonden dat de therapeutische breedte van DMF groter is dan die van MEF, d.w.z. dat MEF in therapeutische doseringen toxischer is dan DMF. Hagedorn M, et al toonden met dierproeven aan dat MEF de DNA synthese remt door inbouw van 14C thymidine tegen te gaan(11). Ook Hohenegger M et al., toonden het schadelijk effect van de monoethylester van fumaarzuur overtuigend aan(12). Er is dus geen goede reden meer om combinaties van MEF en DMF toe te passen. Het product "Fumaraat" van Thiofarma, hetgeen naast DMF ook MEF bevat, is echter nog gewoon in de handel, wordt door sommige dermatologen voorgeschreven en wordt door ziektekostenverzekeraars zonder meer vergoed.

Essentiële verschillen tussen fumaraat en de bekende immuno suppressors

Ciclosporine en andere middelen uit de categorie van immunosuppressoren, die in wezen voor heel andere doeleinden zijn ontwikkeld, werken óók gunstig bij psoriasis. Zij doen dit via het selectief onderdrukken van het afweersysteem. Het idee dat fumaraat eveneens als een selectieve immunosupressor gezien moet worden, sluit aan op de cellulaire visie, in navolging van Virchow. De bovenvermelde studies van Kiehl en Ionescu en Nibbering et al.(4) worden daarbij buiten beschouwing gelaten. De auteur merkt op dat van ciclosporine nergens ‘flushing’ of een verhogende invloed op de lichaamstemperatuur is beschreven. Hetzelfde geldt voor de nieuwere immunopressiva die met de naam ‘biologicals’ worden aangeduid en de laatste tijd naar voren worden geschoven als middelen in de strijd tegen psoriasis(13). Dit belangrijke verschil in symptomatologie zou moeten opvallen bij onderzoekers, maar het lijkt wel of dit verschil over het hoofd wordt gezien. Misschien omdat het niet past in het paradigma van de immuno-modulatie. Fumaraatbehandeling wordt ten gevolge hiervan slechts bij uitzondering toegepast, d.w.z. slechts bij uitbehandelde psoriasispatiënten onder regelmatige controle van diverse parameters in het bloed vóór en tijdens de therapie. In de medische/dermatologische literatuur is geen sprake van meting en vergelijking van de lichaamstemperatuur vóór en tijdens de behandeling, duiding van het flushing fenomeen en/of een beschrijving van de specifieke locale huidreacties ten gevolge van de fumaraatbehandeling.

Bijwerking is gewenste werking die te sterk is

Het is de vraag waarom de stimulerende werking van fumaraat op de citroenzuurcyclus in de vakliteratuur als een obsolete theorie wordt beschouwd. Mogelijk speelt een rol dat de pogingen om psoriasis te behandelen met fumaarzuur geen resultaat hebben opgeleverd, maar wel gastro-intestinale klachten. Een publicatie hierover ontbreekt. Het staat in elk geval vast dat Schweckendieck met fumaarzuur wel resultaat bereikte(1) en pas later op het gebruik van fumaraat is overgestapt. De hier aangevoerde argumenten en publicaties pleiten voor de stimulerende werking van fumaraat op de citroenzuurcyclus en tegen de gevreesde lange termijn effecten, behorend bij immuno-suppressie. De jarenlange praktijkervaring van de auteur en van de internist dr. F.P.L van Loon ondersteunen deze visie. Er zijn slechts voorbijgaande ‘nadelige’ effecten, zoals slijmvliesirritaties, “flushing” en afwijkingen van het normale bloedbeeld, die na staken van de therapie direct tot de norm terugkeren. Bij voortgezette behandeling gebeurt dit ook, zij het geleidelijk. De bijwerking is in dit geval de gewenste werking die te sterk is. Door een juiste begeleiding kan dit opgevangen worden. Bij het optreden van ernstige diarrhee is het aan te bevelen om bacterieel- en parasitair faecesonderzoek te laten verrichten. Een pre-existente, gemaskeerde darminfectie kan manifest zijn geworden door de Psorinovobehandeling en moet dan uiteraard behandeld worden.

DMF stimuleert de citroenzuurcyclus

In de Britisch Journal of Clincal Pharmacology publiceerde Litjens resultaten van onderzoek over de serumconcentratie van MMF na orale toediening van DMF bij gezonde vrijwilligers. MMF blijkt slechts kortdurend in het bloed detecteerbaar. De concentratie verloopt in de tijd piekvormig. Citaat: “The present results are in agreement with our observation that dimethylfumarate is rapidly hydrolysed to monomethylfumarate at pH 8.5, but not in acidic environment ….Further hydrolysis of this metabolite to fumaric acid occurs inside cells, thus fueling their citric acid cycle, as indicated by increased CO2 concentrations in the expired air of dogs injected with fumarates”(14). Dit onderzoek toont duidelijk het effect van fumaraatbehandling op de citroenzuurcyclus aan en ondersteunt daarmee de opvatting dat psoriasis een mitochondriale ziekte is. Deze publicatie heeft echter tot nu toe te weinig aandacht gekregen. Onderzoek in deze richting verdient herhaling en uitbreiding.

Hardnekkige misvatting

Zolang het wetenschappelijk onderzoek naar de invloed van fumaraat op de citroenzuurcyclus en naar de beïnvloeding van de lichaamstemperatuur, c.q. van het basaalmetabolisme niet gedaan wordt, zal fumaraat in de gangbare dermatologische praktijk weinig toegepast worden omdat het gezien wordt als een immunosuppressor, met een behoorlijke kans op schadelijke bijwerkingen. De conclusie uit het onderzoek van Litjens dat er nauwelijks sprake is van schadelijke bijwerkingen, wordt genegeerd. Het reeds jaren bestaande vooroordeel regeert door en, zoals ook staat op de bijsluiter van het door Tiofarma op de markt gebrachte Fumaraat, het middel dient pas te worden ingezet nadat alle andere gebruikelijke middelen hebben gefaald en dan nog uitsluitend onder specialistisch toezicht. Een bijkomend nadeel van deze werkwijze is, dat ernstige lever- of nierfunctie stoornissen kunnen zijn veroorzaakt door deze "gebruikelijke" therapieën die de gezondheid van de patiënt zó hebben geschaad, dat het voor fumaraatbehandeling te laat is.
Ciclosporine mag vanwege de nefrotoxische werking en cumulatieve toxiciteit niet langer dan 1 jaar worden voorgeschreven; dat is een vaste regel. Bij langdurig gebruik is er het risico op het ontstaan van kwaadaardige nieuwvorming. Deze gevaren zijn wat betreft de nieuwere ‘biologicals’ ook nog niet uitgesloten(13). Dat zou voor menig welingelichte psoriasispatiënt een reden kunnen zijn om nooit aan zulke middelen te beginnen. Echter, in de dermatologische praktijk wordt ciclosporine toch vrij vaak voorgeschreven; in elk geval veel vaker dan fumaraat. De uiterst kostbare 'biologicals' worden door een sterke industriële lobby gepusht, zonder veel aandacht op deze belangrijke schaduwzijde te vestigen. De beruchte symptomen die als eerste alarmsignaal kunnen optreden bij het gebruik van middelen die exclusief ontwikkeld zijn om het afweersysteem te onderdrukken zijn: herhaalde luchtweginfecties en slecht genezende wonden. De toegenomen incidentie van Borellia besmetting alsook de alarmerende, brede verspreiding van de MRSA bacterie via overdracht van het varken op de mens, maken de toepassing van immunosupressiva in deze tijd extra onaantrekkelijk. Verhoogde vatbaarheid voor infecties is bij de vele honderden Psorinovogebruikers daarentegen gedurende 25 jaar nooit gebleken.

Auto-immuniteit primair of secundair

Gezien de bovenvermelde literatuurgegevens is het plausibel dat de auto-immuniteitsreactie waarvan bij psoriasis sprake is, secundair is aan een niet optimaal functionerende citroenzuurcyclus, niet alleen in de huid en in de gewrichten, maar ook, zoals we gezien hebben in de bloedcellen en mogelijk zelfs in alle weefsels. Bij een insufficiënte biologische oxydatie neemt de vorming van vrije radicalen toe met beschadiging van de celmembranen (oxydatie van lipoproteïne). Het is aangetoond dat bij psoriasis een verhoogde concentratie vrije radicalen in het bloed aanwezig zijn(15). Zowel antilichamen tegen- als T celreacties op geoxydeerde lipoproteïnen en eiwitten zijn bekend bij mens en dier in dergelijke omstandigheden. Hoe deze reacties precies verlopen en hoe T-cellen normale lichaamscomponenten als antigenen herkennen, wanneer deze door vrije radicalen als zodanig zijn veranderd, is nog onvoldoende bekend. In elk geval is een auto-immuniteitsreactie volgend op oxydatieve membraanschade een bekend fenomeen(16). Toediening van fumaraat herstelt de fysiologische oxidatieve energiewinning, waardoor het substraat voor de auto-immuniteitsreacties, de door vrije radicalen veranderde lipopoproteïnen, verdwijnt. Dit gegeven is natuurlijk heel interessant, niet alleen voor het begrijpen van de etiologie van psoriasis, maar ook van de etiologie van andere zogenaamde auto-immuunziekten, alsmede voor de behandeling daarvan. Niet te vergeten het algemene verouderingsproces, dat eveneens een door vrije radicalen in gang gezet gebeuren is. Uitsluitend op grond van de immunopathogenetische gelijkenis met psoriasis op cellulair niveau poneerde dermatoloog H.B. Thio in zijn proefschrift de stelling dat fumaraat mogelijk effectief zou kunnen zijn in de behandeling van multiple sclerose(17). Men zou de relatie tussen fumaraat en M.S. ook kunnen baseren op een andere overeenkomst tussen psoriasis en multiple sclerose, namelijk die tussen klimaat en incidentie van beide ziekten. Aangezien hierboven getracht is aannemelijk te maken dat beide ziekten van mitochondriale oorsprong zijn, is ook dat een punt van overeenkomst. Inmiddels is uit onderzoek gebleken dat er een verband is wat betreft de behandeling. Schimrigk S et al, berichtten in 2006 over resultaten van fumaraatbehandeling bij tien patiënten met multiple sclerose. Gezien de positieve resultaten van dit onderzoek achten deze auteurs verder onderzoek van fumaraatbehandeling bij multiple sclerose gerechtvaardigd(18). Kreuter A et al, publiceerden in 2005 over positieve resultaten van fumaraatbehandeling bij necrobiosis lipoidica(19) en Venten I et al, hadden succes met fumaraatbehandeling bij alopecia areata(20). Fumaraat heeft zijn waarde ook reeds bewezen bij enkele gevallen van lichen sclerosus, CDLE, MCTD en de M. Hailey & Hailey (mondelinge mededeling dr. F.P.L. van Loon).

Samenvatting

Dat fumaraten bij psoriasis effectief zijn staat inmiddels bij alle onderzoekers vast. Er heerst nog verwarring en onwetendheid omtrent welke fumaraten bruikbaar zijn en welke niet. Ook het werkingsprincipe staat ter discussie. Mede daardoor bestaat er verschil van inzicht over de eventuele schadelijke neveneffecten van de diverse fumaraten, omtrent het indicatiegebied en omtrent het type artsen dat deze behandeling kan voorschrijven. Dit blijkt o.a. uit het genoemde rapport van de Commissie Farmaceutische Hulp uit 2004, waarin a/ zowel monoethyl- als dimethylesters van fumaarzuur als bruikbare middelen worden opgevoerd, waarin b/ immunosuppressie als een afdoende verklaring van het behandelingsresultaat wordt gezien en waarin c/ fumaraatbehandeling wegens mogelijke schadelijke nevenwerkingen wordt beperkt tot de psoriasispatiënten waarbij alle andere middelen hebben gefaald, onder de aanvullende voorwaarde dat dit slechts op voorschrift van de dermatoloog geschiedt(21).
Deze conclusies van het rapport missen echter een wetenschappelijke basis. Ten eerste is hierboven is op grond van literatuuronderzoek aangetoond dat monoethylfumaraten onwerkzaam zijn bij psoriasis en dat zij riskanter zijn voor de gezondheid dan dimethylfumaraat. Ten tweede staat nog niet vast staat dat imunomodulatie, c.q. -suppressie de finale verklaring biedt voor het positieve effect van fumaraat bij psoriasis. Zonlicht werkt eveneens gunstig op de huid bij psoriasis, maar niemand zal willen beweren dat dit te maken heeft met immunosuppressie. Integendeel, zonlicht betekent toevoeging van energie in de vorm van fotonen en stimuleert veeleer het afweersysteem. Ook stressvermindering verbetert psoriasis en ook dat heeft met immunosuppressie niets te maken. Volgens de auteur kan met de huidige stand der wetenschap niet worden uitgesloten dat psoriasis berust op een mitochondriale dysfunctie die door fumaraatbehandeling wordt genormaliseerd. Omdat daarenboven het indicatiegebied van fumaraat ruimer is dan uitsluitend de behandeling van psoriasis, behoort het gebruik van fumaraat niet te worden beperkt tot de specialistische, dermatologische praktijk, zoals genoemd rapport stelt. De auteur wijst er in dit verband op dat volgens US patent 6858750 (2005) het medisch gebruik van fumaraat op grond van uitgebreide literatuurstudie wordt geclaimed voor het behandelen van alle mogelijke mitochondriale ziekten(22). Tenslotte zijn de onschuldige bijwerkingen en het gunstige lange termijn effect van fumaraten, zoals is aangetoond door Litjens(7), sterke argumenten om fumaraten als eerste keus behandeling van manifeste psoriasis te beschouwen, met name als dimethylfumaraat in slow release-vorm* wordt voorgeschreven. Dat een degelijke medische supervisie bij de behandeling een voorwaarde is, spreekt vanzelf. Echter, er is geen wetenschappelijke reden waarom deze supervisie niet door de huisarts kan worden gedaan.

* Psorinovo

Literatuur

1 Schweckendieck, W.: Heilung von Psoriasis vulgaris. Med Mschr. 13 (1959), 2, 102-103
2 Kunst, L., Psoriasisbehandeling; Ned Tijdschr Int Geneeskd, 1985, 7, 16-24
3 Kunst, L., Fumaarzuurtherapie bij psoriasis, Ned Tijdschr Int Geneeskd.1998; 6, 243-251
4 Kiehl-R, Ionescu-G., Acta Derm-Venerol 1992 Aug, Vol:72 (4), P:253-5
5 Nibbering et al. Invest-Dermatol 1993 Jul Vol:101 (1), P: 37-42
6 Naviaux R.K. The Spectrum of Mitochondrial Disease, University of California , San Diego
7.Litjens, H.N.R.,Immunomodulatory effect of fumarates in psoriasis, academisch proefschrift Leidse Universiteit, 15 sept 2004, ISBN 90-9018091-5
8 Nieboer C, de Hoop D, Langendijk P N et al, Fumaric acid therapy in psoriasis; Dermatologica 1990; 181: 33-7
9 Schweckendieck W, Fumarsäure und Psoriasis; Erfahrungsheilkunde 8/1981: 613-621
10 Sebok-B, Bonnekoh-B, Geisel-J, Mahrle-G., Eur-J-Pharmacol 1994 Jan 3, Vol:270 (1). P:79-87
11 Hagedorn M, Kalkhoff K W, et al: Arch Dermatol Res, 1975 Nov 14;254 (1): 67-73
12 Hohenegger M., et al. Nephrotoxicity of Fumaric Acid Monoethylester (FA ME): Advances in Experimental Medicine and Biology, US 1989, vol 252, P 265-72
13. Bos W E M, Thio H B et al. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1065-70
14 Litjens H N R et al. Pharmakinetics of oral fumarates in healthy subjects; B J Clin Pharm:58 issue 4, page 429 Oct 2004
15. Ionescu G, Merck M, Bradford R: Simple chemiluminescence assays for free radicals in venous blood and serum samples: rsults in atopic, psoriasis, MCS and cancer patients: Forsch Komplementarmed. 1999 Dec;6(6):294-300
16 Wuttge, Bruzelius & Stemme (1999, T-cell recognition of lipid peroxidation products breaks tolerance to self proteins; Immunology 98 (2), 273-279
17 Thio H B, Clinical and basic aspects of fumarates in psoriasis; academisch proefschrift Leidse Universiteit, 15 sept 1999, ISBN 90-9012998-7
18 Schimrigk S et al, Oral fumaric acid ester for the treatment of active multiple sclerosis: an open-label, baseline-controlled pilot study; Eur J Neurol, 2006 Jun; 13(6): 604-10
19 Kreuter A et al, Fumaric esters in necrobiosis lipoidica: results of a prospective non controlled study; Br J Dermatol. 200 Oct;153(4):802-7
20 Venten I et al, Treatment of therapy-resistant Alopecia areata with fumaric acid esters; Eur J Med Res. 2006 Jul 31;11(7):300-5
21 Beoordelingsrapport rationele farmacotherapie Fumaarzuuresters bij psoriasis, Commissie Farmaceutische Hulp, 27-9-2004
22 Use of fumaric acid derivates for treating mitochondrial diseases. US Patent Issued February 22, 2005


copyright © L. Kunst, Beltrum, december 2006

 

Afdrukken E-mailadres