Fumaarzuurtherapie, L. Kunst
Gepubliceerd in het Nederlands Tijdschrift voor Integrale Geneeskunde 14-6.1998
Inleiding
De biochemicus Schweckendieck was veertig jaar geleden (1959) de eerste onderzoeker die publiceerde over het gebruik van fumaarzuuresters bij psoriasis(1). Omdat hij zélf aan deze ziekte leed was hij op zoek gegaan naar een werkzame therapie. Het succes dat hij daarmee had, ook bij enkele familieleden, was zo groot, dat hij zich tenslotte tot arts bekwaamde, zodat hij veel meer patiënten kon behandelen. Zijn voorschrift bestond uit een mengsel van verschillende monoethylfumaraten plus dimethylfumaraat (MEF/DMF).
In 1985 werd in het Nederlands Tijdschrift voor Integrale Geneeskunde een onderzoek beschreven waarbij door de auteur in zijn praktijk 100 psoriasispatiënten met DMF als monotherapie werden behandeld; in 85 gevallen met veel succes(2).
De behandeling bestaat, behalve uit het voorschrijven van het geneesmiddel, uit een voedingsadvies waarbij o.a. specerijen, wijn en schillen, in het bijzonder die van citrusvruchten, gemeden dienen te worden (cave pyrodruivenzuur).
Psoriasis is geen gering probleem. Het is een moeilijk behandelbare ziekte waaraan 1 à 2 % van de bevolking in gematigde klimaten lijdt, d.w.z. in de gemiddelde Nederlandse huisartspraktijk ongeveer 40 mensen. Op grond van de gesignaleerde effectiviteit van de fumaarzuurbehandeling sprak de auteur daarom de hoop uit dat universitaire centra het noodzakelijke wetenschappelijke onderzoek ter hand zouden nemen, zodat deze therapie op niet al te lange termijn een plaats zou kunnen vinden binnen het medische arsenaal. Het leek op dat moment niet opportuun om als arts in een perifere praktijk verder onderzoek te verrichten en om nogmaals over dit onderwerp te publiceren. Inderdaad is er in de afgelopen jaren vrij veel onderzoek verricht en gepubliceerd in de medische literatuur, vooral ook in ons land. Deze publikaties vragen echter om commentaar.
De medische literatuur
Roodnat et al. Beschreven in 1989 twee gevallen van acute nierinsufficiëntie ten gevolge van behandeling met de bovengenoemde MEF/DMF-combinatie bij twee patiënten. Deze verschijnselen waren volledig reversibel(3).
Nieboer et. al. beschreven in 1989 hun ervaring met de MEF/DMF-combinatie in een open onderzoek bij 36 patiënten en vervolgens een dubbelblind placebo gecontroleerd onderzoek, waarbij behalve MEF/DMF ook DMF apart werd onderzocht. De werkzaamheid van het combinatiepreparaat werd bevestigd evenals die van monotherapie met DMF. Slechts bijwerkingen in lichte vorm werden vermeld(4).
Dahlhoff et. al. beschreven in 1990 één geval van acute nierinsufficiëntie na het gebruik van de MEF/DMF-combinatie gedurende 24 dagen. De nierfunctie herstelde zich nadat gedurende twee weken dagelijks nierdialyse was toegepast(5).
Nieboer et. al. beschreven in 1990 twee dubbelblinde studies bij resp. 22 en 23 patiënten gedurende 4 maanden, waarbij zowel de MEF/DMF-combinatie als DMF alleen werd onderzocht. Wederom werd de werking van fumaarzuuresters bevestigd, maar zij vonden geen onderscheid in de effectiviteit tussen MEF/DMF en DMF alleen. Ondanks de hoge effectiviteitsscore, beschouwen de auteurs de therapie als experimenteel. Enteric coating verminderde het optreden van maagklachten in dit onderzoek niet(6).
Stuhlinger et. al. beschreven in 1990 het optreden van reversibele nierinsufficiëntie bij twee patiënten die MEF/DMF zowel peroraal als in de vorm van lokale applicatie hadden gebruikt(7).
Van Nugteren et. al. beschreven in 1990 een gerandomiseerd dubbelblind, placebo gecontroleerd onderzoek bij 39 psoriasispatiënten, waarbij de MEF/DMF combinatie en octylfumaraat (OF) werden getest samen met een dieet. De therapeutische werking van MEF/DMF werd bevestigd. OF bleek niet werkzaam(8).
Naar aanleiding van dit onderzoek was Van Joost van mening dat verder onderzoek nodig is om inzicht te krijgen in de bijwerkingen op lange termijn, in het bijzonder wat de lever- en nierfunctie betreft. Hij waarschuwt tegen ongecontroleerd gebruik van fumaarzuuresters(9).
Ducker et. al. beschreven in 1990 twee gevallen van allergische huidreactie na locale applicatie van MEF/DMF en concluderen dat locale applicatie van deze stoffen ongewenst is(10).
Fliegner en Spiegel beschreven in 1992 een geval van volledig reversibele tubulus toxiciteit met daaruit voortvloeiende metabolische osteopathie, ten gevolge van MEF/DMF-behandeling gedurende twee maanden. De auteurs constateren dat deze nevenwerking zeer zeldzaam is en nog niet eerder beschreven. De klinische symptomen en de veranderde laboratoriumwaarden verdwenen snel na staken van de behandeling. Ongecontroleerd gebruik van fumaraten wordt ontraden(11).
Kiehl en Ionescu beschreven in 1992 hun onderzoek van huid- en bloedcellen bij psoriasispatiënten. Zij vonden verlaagde ADP, ATP en cAMP concentraties in huid- en bloedcellen en concludeerden dat psoriasis samenhangt met een gestoorde purine nucleotide stofwisseling. Stimulatie van de citroenzuurcyclus d.m.v. fumaarzuur veroorzaakt stijging van de ATP concentratie en de cAMP spiegel terwijl tegelijkertijd de purine nucleotide synthese wordt afgeremd. Beide effecten kunnen de DNA en eiwitsynthese doen afnemen, met vermindering van celproliferatie tot gevolg(12). Dit concept verklaart niet alleen het gunstig effect op de psoriasis maar ook de flushing, de eventuele ongewenste effecten op snel regenererende cellen en weefsels, zoals de lichte leukopenie, de lymfopenie en de irritaties van het darmslijmvlies.
Nibbering et. al. vergeleken in 1993 met behulp van een in vitro onderzoek het effect van MMF (monomethylfumaraat) en DMF op granulocyten. Zij concludeerden dat het werkingsprincipe van beide stoffen vergelijkbaar is, namelijk dat toevoeging aan de granulocytensuspensie leidt tot intracellulaire stijging van het cyclisch AMP(13).
De Haan et. al. beschreven in 1994 het effect van een locale applicatie van MEF-en DMF bij Guinese biggetjes. Zij kwamen op grond van de ongewenste huidreacties tot de conclusie dat locale applicatie van beide preparaten moet worden vermeden(14).
Sebok et. al. beschreven in 1994 een in vitro studie waarbij het werkingsprincipe van MEF en DMF op hyperproliferatieve HaCa keratinocyten werd onderzocht. Zij vonden dat de therapeutische breedte van DMF groter is dan die van MEF, d.w.z. dat MEF in therapeutische doseringen toxischer is dan DMF(15).
Altmeyer et. al. beschreven in 1994 een open onderzoek bij 100 patiënten met psoriasis die gedurende een jaar werden behandeld met de MEF/DMF combinatie. Dit onderzoek toont een statistisch significante superioriteit aan van fumaarzuuresters ten opzichte van placebo. Ongewenste nevenwerkingen waren aanvankelijk frequent maar namen in het verloop van de behandeling af. De auteurs concluderen dat fumaarzuuresters effectieve en veilige middelen zijn voor de behandeling van psoriasis(16).
Altmeyer et. al. beschreven in 1996 een open onderzoek bij 83 patiënten die gedurende 12 maanden behandeld werden met een MEF/DMF combinatiepreparaat. Ernstige bijwerkingen werden niet vastgesteld. De auteurs concluderen dat lange termijnbehandeling met fumaarzuuresters verantwoord is bij ernstige vormen van psoriasis(17).
Mrowietz et. al. beschreven in 1998 een onderzoek bij 101 psoriasispatiënten die behandeld werden met de MEF/DMF-combinatie. 70 patiënten voltooiden een behandelingstermijn van 4 maanden, 7 patiënten vielen af wegens bijwerkingen. De gemiddelde afname van de psoriasis na 4 maanden bedroeg 80%. Geen enkele patiënt vertoonde ongewenste veranderingen van de nierfunctie. Gastrointestinale klachten kwamen voor in 56% en flushing in 31% der gevallen(18).
Hoxtermann et. al. beschreven in 1998 een lange termijnonderzoek bij 10 psoriasispatiënten die gedurende 12 maanden behandeld werden met de MEF/DMF- combinatie. Het doel van hun onderzoek was niet alleen de beoordeling van de klinische effecten, maar vooral het bestuderen van de invloed van MEF/DMF op de leukocyten, in het bijzonder op de lymfocyten. Alle patiënten vertoonden een klinische verbetering die gemiddeld groter was dan 95%. Er was een relatie tussen de mate waarin klinische verbetering optrad en de kwantitatieve lymfopenie. Vooral in de T-cel fractie werd een afname van CD8+ lymfocyten geconstateerd(19).
Kort samengevat: De positieve effecten van fumaarzuurtherapie, waarover de auteur in 1985 publiceerde, worden bevestigd door wetenschappelijk onderzoek. In de meest recente publikatie wordt zelfs een succespercentage van 95% gemeld. Negen publikaties betreffen onderzoek bij groepen patiënten, waarvan drie dubbelblind gerandomiseerd- en 6 open studies zijn. Deze publikaties beschrijven allen een positief therapeutisch effect van DMF en MEF, hetzij elk apart, hetzij als combinatie. Twee auteurs hebben geen ongewenste bijwerkingen vastgesteld, de overige zeven wel. Vier andere auteurs schreven een casuïstisch artikel over één of twee gevallen waarbij ernstige bijwerkingen door fumaarzuurbehandeling ontstaan waren.
In alle gevallen bleken de bijwerkingen op te treden na gebruik van de MEF/DMF-combinatie, doch steeds waren de bijwerkingen geheel reversibel. Twee publikaties betreffen uitwendige locale toepassing van MEF/DMF. Laatstgenoemde toepassing veroorzaakt ernstige huidirritaties en is ongewenst.
Wat het werkingsmechanisme betreft: uit laboratoriumonderzoek in vitro blijkt dat fumaarzuuresters o.a. de intracellulaire cAMP spiegel doen stijgen, hetgeen wijst in de richting van een stimulering van de citroenzuurcyclus(12, 13).
Commentaar op de literatuur
De bevindingen van het wetenschappelijk onderzoek vragen om commentaar: Het is niet moeilijk te verklaren waarom sommige gepubliceerde klinische studies negatief, waarschuwend, of hooguit matig positief klinken omtrent de fumaarzuurtherapie en slechts een enkele zeer positief. Hiervoor zijn van geval tot geval één of meerdere redenen aan te geven, zoals:
1. slechts bij één onderzoek wordt gemeld dat dieetmaatregelen zijn toegepast, terwijl dit door de auteur en o.a. door Schäfer(20) waarop men zich beroept, noodzakelijk werd geacht. Vermoedelijk is pyrodruivenzuur in voedingsmiddelen een stimulerende factor voor het verergeren van psoriasis. Pyrodruivenzuur remt de citroenzuurcyclus (zie werkingsprincipe).
2. de conclusies berusten op onderzoek waarbij vrijwel steeds de combinatie MEF/DMF werd voorgeschreven. Er is echter een belangrijk verschil in toxiciteit tussen deze twee componenten, zoals uit het onderzoek van Sebok(15) blijkt. De overige onderzoekers hebben dit aspect over het hoofd gezien of ondergewaardeerd.
3. men heeft in het beste geval maagsap-resistente tabletten of capsules gebruikt, dat is niet veilig genoeg. Slechts slow release enteric coated preparaten volgens het hieronder te beschrijven procédé (Eudragit® + extra coating) voldoen.
4. de negatievere conclusies zijn afkomstig van onderzoekers die de patiënten slechts kortdurend behandelden zonder follow up, terwijl de meest positieve conclusies drie publikaties betreffen waarin fumaarzuurbehandeling een jaar lang werd toegepast(16, 17, 19).
5. De indruk bestaat dat in de kortlopende studies de gekozen aanvangsdosis te hoog is geweest of dat de doseringen te snel zijn opgevoerd in te korte tijd. Dat verhoogt de kans op bijwerkingen. De publikatie van de auteur in 1985 was gebaseerd op het protocol volgens Schäfer (lezing 8 oktober 1983 in Westeinde ziekenhuis Den Haag) dat nog steeds door hem gevolgd wordt, namelijk op een aanvangsdosis van 30 mg per dag met daarna een wekelijkse verhoging van de dagdosis met 30 mg tot een optimaal effect is bereikt. Goede begeleiding en geduld zijn daarbij van belang.
Gangbare behandeling van psoriasis
Psoriasispatiënten worden door de huisarts verwezen naar de dermatoloog, want in de medische kring wordt psoriasis beschouwd als een huidziekte. Het feit dat niet alleen de huid maar veelvuldig ook de gewrichten zijn aangetast (artritis psoriatica), pleit er volgens de auteur eerder voor dat psoriasis een interne ziekte is. De dermatoloog denkt localistisch en behandelt in principe met locale, uitwendige therapie. Over het algemeen wordt een neutrale zalf gecombineerd met corticoïd-crèmes en Daivonex eventueel aangevuld met Puva, met een Boekelo-kuur of zelfs een Dode Zee-kuur, alles vallend binnen het verzekeringspakket van de ziektekostenverzekering. Het therapeutisch effect van locale corticoïdbehandeling vermindert naarmate langer en intensiever behandeld wordt, zodat uiteindelijk een atrofische, resistente huid resulteert. De genoemde kuurbehandelingen hebben weliswaar een gunstig effect, maar niet veel langer dan de duur van de kuur.
Het localistische denken brengt ook met zich mee dat de symptomatologie van psoriasis -de versnelde epidermale celdeling- wordt vereenzelvigd met de oorzaak en de stap naar cytostatica is snel gezet. Zo is methotrexaat één van de preparaten die bij psoriasis wordt voorgeschreven. De ernstige, irreversibele bijwerkingen daarvan zijn genoegzaam bekend. Minstens even ernstig zijn de bijwerkingen van het vitamine A derivaat (neo-)tigason, waardoor blijvende leverfunctiestoornissen kunnen optreden. Bij toeval werd tenslotte ontdekt dat ook ciclosporine een antipsoriatische werking heeft en ook dat wordt bij psoriasis soms voorgeschreven. Ciclosporine is een immunosuppressivum dat o.a. na niertransplantaties wordt toegepast. Langdurige onderdrukking van het immuunsysteem verhoogt de kans op kwaadaardige nieuwvorming, zodat bij deze therapie blijvende, intensieve controle van de specialist noodzakelijk is. Ciclosporine mag maximaal 1 jaar achtereen gebruikt worden wegens de toxische nevenwerkingen. Gelijksoortige gevaren gelden voor behandeling met tigason of cytostatica.
De auteur bespreekt hieronder een aantal praktijkgevallen om te demonstreren dat psoriasis een gemakkelijk te behandelen stofwisselingsstoornis is, maar ook om te laten zien hoe moeilijk het is deze opvatting geaccepteerd te kunnen krijgen.
Eigen ervaringen
Patiënt nr. 1 werd in 1984, na twintig jaar last te hebben gehad van uitgebreide psoriasisverschijnslen, volledig symptoomvrij door DMF-gebruik. Voorheen hadden diverse huidartsen hem behandeld met wisselend, meestal tijdelijk resultaat. Patiënt bezoekt de auteur sindsdien nog steeds éénmaal per jaar ter controle van zijn bloed en voor een herhalingsrecept. De huid blijft goed, patiënt heeft geen last van ongewenste bijwerkingen en voelt zich sinds de behandeling fitter dan vroeger. Tijdens kortdurende onderbrekingen van de therapie ervaart hij een afname van zijn energie.
Patiënt nr. 2 raakte 10 jaar geleden door DMF-behandeling van zijn psoriasis af. Toen hij een jaar na de basiskuur weer moest terugkomen voor controle en voor een herhalingsrecept, belde hij het consult af. Hij zag tegen de reis (1 uur autorijden) op en had zijn huidarts gevraagd om de behandeling over te nemen, zodat de medicijnen door de verzekering vergoed zouden kunnen worden. De eigen apotheker had verklaard ook DMF-capsules te kunnen maken, dus waarom niet? Wél had de huidarts alvast meegedeeld dat patiënt in het vervolg maandelijks voor controle zou moeten komen. Dat had zelfs voordelen vond patiënt, want dermatologische consulten, inclusief de aldaar voorgeschreven medicijnen, werden immers door de verzekering vergoed. Bovendien was de huidarts dichtbij zodat een consult per saldo veel minder tijdverlies inhield. Niet lang na het innemen van de door de huidarts voorgeschreven middelen traden in toenemende mate buikkrampen op, zodat patiënt op advies van de dermatoloog stopte met het preparaat en de psoriasis weer snel terug kwam. Waarom het een jaar goed was gegaan en plotseling niet meer, bleef kennelijk een raadsel. Een jaar later, toen de auteur patiënt weer terug zag, werd dat probleem opgelost. Bij die gelegenheid vertelde hij namelijk dat de huidarts na het mislukken van de behandeling niet meer achter de fumaarzuurbehandeling stond, bovendien bleken er in de kring der dermatologen inmiddels minder enthousiaste verhalen over fumaarzuur de ronde te doen. Patiënt had zich er toen maar bij neergelegd dat fumaarzuur taboe was.
Een medepatiënt opperde echter een tijd later de gedachte dat de door de huidarts voorgeschreven medicijnen wellicht een andere samenstelling gehad hadden dan de eerdere capsules, die goed werkten en geen buikklachten gaven. Daarom meldde patiënt zich opnieuw in de praktijk. De behandeling werd van voren af aan begonnen en sinds enkele jaren gebruikt patiënt naar volle tevredenheid de voorgeschreven capsules zonder bijwerkingen te ervaren. Het blijkt de reis en kosten uiteindelijk toch waard!
Patiënte nr. 3 is twaalf jaar geleden symptoomvrij geworden wat betreft haar psoriasis dankzij DMF-gebruik. Gedurende 25 jaar daarvoor bracht zij praktisch elke 6 weken een poliklinisch bezoek aan de dermatoloog en was zij 8 maal gedurende 4-6 weken opgenomen voor klinische behandeling van de psoriasis. Ze werd dan van top tot teen in de zalf gezet. Thans meldt zij zich éénmaal per jaar voor een consult. Het voorgeschreven fumaarzuurpreparaat werd tot nu toe door haar ziekenfonds betaald. Uit een recentelijk aan haar gericht schrijven van het ziekenfonds blijkt dat deze vergoedingen al die tijd ten onrechte zijn gegeven. Patiënte zal de medicijnkosten met onmiddellijke ingang zélf moeten gaan betalen. Het ziekenfonds adviseert patiënte behandeling door een dermatoloog, maar zij wil niet terug naar de voor haar gevoel antieke zalfbehandeling. Alleen middelen voorgeschreven door huisarts of specialist worden vergoed, maar die weigeren medewerking aan de fumaarzuurbehandeling; ondanks het gunstig resultaat bij patiënte en het ontbreken van bijwerkingen wijzen zij fumaarzuurbehandling principieel af. Omdat patiënte van een uitkering leeft, komt ze nu in de knel.
Patiënt nr. 4 was na een jarenlange vruchteloze behandeling door de huidarts op advies van de auteur DMF gaan gebruiken en had al een jaar geen psoriasisverschijnselen meer; hij leek zeer tevreden. Geheel onverwacht werd de auteur opgebeld door de (vroegere) huidarts van patiënt. Hij wilde patiënt weer gaan behandelen, nu met ciclosporine en vroeg zich af of de ondergane DMF-behandeling een extra risico zou kunnen opleveren i.v.m. de cyclosporinetherapie. Die vraag was niet te beantwoorden, maar op de vraag van de auteur naar de ratio van een cyclosporinebehandeling bij een klachtenvrije patiënt kwam evenmin een antwoord. De patiënt vertelde desgevraagd dat hij door de huidarts aangeschreven was i.v.m. een nieuwe therapie, die wetenschappelijk verantwoord was en waaraan geen kosten verbonden waren. De DMF-behandeling wilde hij stoppen nadat de huidarts er op gewezen had dat de fumaarzuurcapsules wel eens kankerbevorderend zouden kunnen zijn. In een tijdschrift van de psoriasispatiëntenvereniging zou daarvoor zijn gewaarschuwd. Inderdaad is deze patiënt niet meer teruggezien.
Patiënt nr. 5 vroeg telefonisch om een recept voor haaienkraakbeen. Hij had ergens gelezen dat dat zou helpen tegen psoriasis. De auteur antwoordde dat haaienkraakbeen voor hem niet de eerste keus is bij psoriasis, omdat het lang niet altijd werkt bij psoriasis en zeer kostbaar is. Voorgesteld werd om eerst eens fumaarzuur te proberen. Hierop antwoordde de man dat hij dat al had gedaan op advies van een huidarts, maar dat hij daar heftige buikklachten door kreeg. Gevraagd naar de herkomst van zijn medicijnen deelde hij mee dat dit fumaderm was geweest, een in Duitsland verkrijgbaar preparaat. Hij was er niet van te overtuigen dat er een veel veiliger Nederlands produkt bestaat (Psorinovo) en bleef doorvragen naar haaienkraakbeen. Toen hij echter de prijs daarvan hoorde verdween zijn interesse onmiddellijk, maar hij bleek toch niet open te staan voor een behandeling met Psorinovo. De voorafgaande ervaring met een verkeerd fumaarzuurderivaat (fumaderm=MEF/DMF) gaf daarbij de doorslag, mede omdat de huidarts had gezegd dat fumaarzuur niet meer in aanmerking kwam.
Samenvatting eigen ervaringen: wetenschappelijk onderzoek blijkt niet de doorslaggevende voorwaarde voor erkenning van een therapie, zoals vaak wordt gedacht en gesteld. De werkzaamheid van fumaraatbehandeling is door diverse auteurs namelijk aangetoond en andere behandelingen zijn minder effectief en/of gevaarlijker. Toch wordt de fumaraattherapie genegeerd, verkeerd toegepast of zelfs tegengewerkt, zodat patiënten en ziektekostenverzekeraars in het onzekere worden gestort. De auteur heeft in zijn praktijk sinds 1984 meer dan 1500 psoriasispatiënten succesvol met Psorinovo behandeld. Slechts een kleine minderheid (10%) had er geen baat bij en de ongewenste bijwerkingen waren minimaal en altijd reversibel.
DMF monotherapie
Fumaarzuur is een intermediaire metaboliet in de citroenzuurcyclus. Chemisch gezien is het een enkelvoudig onverzadigd dicarbonzuur met vier koolstofatomen waarvan de middelste twee een dubbele binding met elkaar hebben. Slechts de trans-vorm is biologisch actief en is via het enzym succinaatdehydrogenase in evenwicht met cis-barnsteenzuur. De citroenzuurcyclus levert H ionen aan het cytochroom-systeem. De eindprodukten zijn water en energie (2H + O _ H2O + 68 Kcal). Dit stofwisselingsproces is onze verbrandingsmotor(21).
Schweckendieck zocht de oorzaak van zijn psoriasis in een deficiënte citroenzuurcyclus en deed in 1958 proeven met het innemen van citroenzuur en het “normale” barnsteenzuur (transbarnsteenzuur) zonder zichtbaar resultaat. Een positief effect bereikte hij wél met het innemen van fumaarzuur en later ook met de esters daarvan, die veel sterker werkzaam bleken(22). Een mogelijke verklaring hiervan is dat een ester beter doordringt via de lipidische membranen van cellen en mitochondria. Met fumaarzuuresters wekte Schweckendieck kunstmatige koorts [39 - 40ºC] op(23).
Om dit laatste te controleren liet de auteur in 1985 tien psoriasispatiënten in zijn praktijk voorafgaand aan de behandeling gedurende 1-2 weken 4 maal daags hun lichaamstemperatuur bepalen. Wanneer de therapeutisch effectieve dosis DMF was bereikt werd dit onderzoek herhaald. Hierbij bleek dat de lichaamstemperatuur ten gevolge van de DMF-behandeling met gemiddeld 0.5-1 graad Celcius stijgt. Ook het veelvuldig optreden van “flushing” na inname van DMF wijst in de richting van een stijging van de lichaamstemperatuur en ondersteunt de opvatting dat hier sprake is van een activering van de citroenzuurcyclus. Door peroraal gebruik van pyrodruivenzuur kon Schweckendieck bij zichzelf psoriasis provoceren en vervolgens met fumaarzuur weer tot rust brengen. Pyrodruivenzuur per os remt de citroenzuurcyclus(21) en de hoeveelheid cyclisch AMP neemt er door af. Het onderzoek van Kiehl en Ionescu(11) ondersteunt dus de opvatting van Schweckendieck.
Psorinovo, een nieuw principe
Het meestal onderzochte fumaarzuurprodukt, hierboven herhaaldelijk vermeld als MEF/DMF-combinatie, is een Zwitsers specialité, bekend onder de naam Fumaderm. Behalve dimethylester bevat het een reeks monoethylesters, die aan verschillende metalen gebonden zijn. Het mag niet in Nederland worden ingevoerd omdat het hier niet is geregistreerd. Het is niet octrooiëerbaar, maar wegens de ingewikkelde samenstelling wel lastig om na te maken.
Stap 1 in zijn praktijk begon de auteur te werken met een analoog, magistraal bereid preparaat. Volgens de Nederlandse wetgeving mag een apotheker op recept elk gewenst geneesmiddel maken. Al spoedig werd duidelijk dat het ingewikkelde MEF/DMF-combinatiepreparaat veel ongewenste bijwerkingen heeft en bovendien deed zich de vraag voor of het niet eenvoudiger kon. Zowel door onderzoek in Amsterdam (AZVU) als in Leiden (AZL) werd de toxiciteit van Fumaderm later trouwens bevestigd(6, 8).
Stap 2: door de componenten te scheiden en één voor één in de praktijk op hun werkzaamheid te onderzoeken, bleek de dimethylester (DMF) het meest geschikt, relatief weinig toxisch en zeer werkzaam. Het vrijkomen van de actieve component in de maag kan echter maagklachten veroorzaken, hetgeen zoveel mogelijk moet worden vermeden. Bovendien is het raadzaam om het geneesmiddel zo geleidelijk mogelijk uit de dragersubstantie te laten vrijkomen.
Stap 3: In 1985 stelde de auteur de apotheker daarom voor om een enteric coated, tevens slow release preparaat te ontwikkelen, met als werkzame stof DMF in de sterkten 30 (mitis) en 120 mg (forte), daaraan een spoortje koper toe te voegen om het therapeutisch effect te versterken; en een toevoeging van zink om de kans op ongewenste darmreacties te verminderen (koper katalyseert de citroenzuurcyclus en zink is een adstringens). Het bereidingsprocedé zélf is bovendien essentieel.
Stap 4, de produktie: het DMF-mengsel, van farmaceutische kwaliteit (dat is heel belangrijk), wordt vermengd met 2 soorten Eudragit. Hierbij ontstaat een fysisch conglomeraat in de vorm van granules waaruit het DMF slechts zeer geleidelijk in de darm vrijkomt bij een circumscripte pH. Een tweede eigenschap van Eudragit is, dat het een technische verwerkingsvorm oplevert die het mogelijk maakt tabletten te kunnen slaan. De tabletten worden vervolgens nog maagsapresistent gemaakt met behulp van een oplossing van diëthylftalaat en celluloseacetaatftalaat in aceton. Door een aansluitend vernevelingsproces wordt het oplosmiddel tenslotte geheel verdampt.
Het uiteindelijk ontstane preparaat is verkrijgbaar onder de naam Psorinovo® (apotheek Mierlo Hout te Helmond). DMF zélf kan als stofnaam niet worden geoctrooieerd. Voor een speciale naam werd gekozen om het te onderscheiden van imitatiepreparaten die bijwerkingen hebben.
Bijwerkingen?
Bijwerkingen van Psorinovo zijn in het algemeen gering en altijd reversibel. De flushing treedt in de helft der gevallen op, is kortdurend en verdwijnt vrijwel steeds wanneer de patiënt eenmaal goed is ingesteld. Door patiënten, die reeds jarenlang het preparaat gebruikten en geen flushing meer konden vaststellen, werd meermalen gemeld dat flushing weer optreedt wanneer ze de inname van Psorinovo hadden onderbroken. Zélfs één keer overslaan, bijvoorbeeld 's morgens, kon er toe leiden dat door de middagdosis flushing ontstond. De auteur ziet in dit fenomeen een onderbouwing van zijn opvatting dat Psorinovo de citroenzuurcyclus stimuleert, m.a.w. dat de lichaamsthermostaat er een tandje hoger door wordt gezet. Bijwerking is doorschieten van de werking!
Een leukopenie met voorbijgaande eosinofilie en relatieve lymfopenie bij DMF-behandeling is weliswaar gebruikelijk, doch, op grond van jarenlange ervaring van de auteur, ongevaarlijk gebleken. De eosinofilie verdwijnt na enkele maanden weer. De lymfopenie en leukopenie zijn vaak blijvend, maar slechts licht tot matig en bij intercurrente infecties treden steeds normale reacties op van het bloedbeeld. Stijging van ALAT-waarden komt voor, meestal bij mensen met preëxistente leverproblematiek. Deze afwijkingen blijken steeds reversibel evenals alle overige veranderingen van laboratoriumparameters. Deze áfwijkingen'kunnen trouwens ook verklaard worden door een activering van de citroenzuurcyclus.
Stijgende kreatininewaarden t.g.v. acute nierinsufficiëntie (tubulusdegeneratie /interstitiële nefritis) zag de auteur slechts éénmaal bij een kind dat een maand lang per vergissing een viervoudige overdosering had gebruikt; ook dit bleek geheel reversibel. Psorinovo heeft soms een laxerend effect en in enkele gevallen kon de dosering daardoor niet geoptimaliseerd worden. Slechts zelden moest de behandeling wegens bijwerkingen gestaakt worden. Na jarenlange ervaring bij een groot aantal patiënten met psoriasis kan de auteur tot geen andere conclusie komen dan in 1985, d.w.z. dat de behandeling met Psorinovo de eerste keus is bij psoriasis, mits de volgende regels in acht worden genomen.
Regels voor een succesvolle behandeling
A. Dosering Psorinovo: de aanvangsdosis bedraagt 30 mg per dag en wordt per week met dezelfde hoeveelheid opgevoerd tot merkbaar resultaat optreedt. De dosis wordt daarna pas verder verhoogd als voortgaande verbetering uitblijft. De maximale dosering bedraagt 1.2 gram per dag voor een volwassene, maar is zelden noodzakelijk. Als verhoging van de dosis om de één of andere reden niet mogelijk is kan het behandelingseffect worden versterkt met het gebruik van EPA. Omega-3 vetzuren en fumaarzuur hebben een synergistisch effect bij psoriasis.
B. Laboratoriumcontrole: Het eerste onderzoek is algemeen oriënterend om preëxistente afwijkingen van het bloedbeeld, van de lever-, de nier- en de beenmergfunctie uit te sluiten. Tijdens het vervolg wordt steeds voorafgaand aan een consult het bloed onderzocht op kreatinine, ALAT, leukocyten en differentiatie. Bij duidelijke afwijkingen van de norm wordt de dosering van Psorinovo verlaagd en zo nodig gestaakt.
C. Consultfrequentie: Uiteraard is medische begeleiding onmisbaar. In het begin enkele malen om de 4-6 weken. Als gebleken is dat het middel goed verdragen wordt, kan de frequentie geleidelijk worden verminderd en op den duur worden beperkt tot één bezoek per jaar.
D. Wijze van innemen: Psorinovo wordt tijdens de maaltijden ingenomen dus nooit op een lege maag!
E. Dieetmaatregelen: Psorinovo werkt ook wanneer men geen dieetmaatregelen neemt, maar wie daar geen zin in heeft of zich er niet aan houdt heeft extra veel Psorinovo nodig of loopt de kans er geen baat bij te hebben. Vermijd: alle schillen van fruit, dus ook wijn, sherry, vermouth e.d., en machinaal bereid vruchtensap, schillen van tomaten, paprika’s en pepers en de kant en klaarprodukten waar dat in kan zitten, zoals soep uit blik of pakjes, bouillonblokjes, paté, sausjes e.d. Kruidnagel, kerrie, kaneel, kummel, mosterd, anijs, pinda’s, pindakaas/-saus, slaolie en alle gebrande noten omdat die in arachide olie (=pindaolie) zijn gekookt. Toegestaan zijn: knoflook, peterselie, uien, tuinkruiden, saffraan, fruitazijn, olijfolie, mais-, soja-, zonnebloem- en lijnzaadolie. Augurken zonder peper en cocktailaugurken, cocosnoten, hazelnoten, walnoten en amandelen. Alcoholische dranken zoals bier, jenever, whisky, gin en rum (Hoe gek dat misschien lijkt). Alle niet genoemde voedingsmiddelen zijn toegestaan. Een zelf geperste sinaasappel of geschilde appel bijvoorbeeld is dus geen probleem. Sommige mensen kunnen na genezing de dieetmaatregelen versoepelen of weglaten, zonder dat dit nadelen heeft wat betreft de psoriasis. Dit kan van geval tot geval verschillen en is niet te voorspellen. De meeste dermatologen slaan geen acht op net belang van voeding.
COMMERCIËLE BELANGEN
In 1993 vond een internationaal symposium over fumaarzuur plaats te Rotterdam. Vier sprekers bevestigden de werkzaamheid en de relatieve veiligheid van het gebruik van fumaarzuurpreparaten. De Leidse hoogleraar Vermeer memoreerde de registratieproblematiek van fumaarzuur-preparaten. Algemene toepassing wordt niet verwacht aldus de hooggeleerde, want er is een aanzienlijke geldstroom nodig om toekomstig onderzoek te financieren en dat is er niet en zal er ook niet komen(24). Registratie van een nieuw geneesmiddel kost veel tijd en miljoenen dollars. Dat geld is nodig voor wereldwijd wetenschappelijk onderzoek zodat het later weer terugverdiend kan worden als de fabrikant een monopoliepositie heeft. Om die te verwerven moet het nieuwe middel geoctrooiëerd (kunnen) worden. Is een octrooi niet mogelijk, dan investeert de industrie niet in onderzoek en is er dus geen kans op registratie door de Overheid en geen erkenning door de ziektekosten-verzekeraar. Fumaarzuurpreparaten zijn goedkoop en niet octrooiëerbaar, de farmaceutische industrie is er dus niet in geïnteresseerd. Deze middelen komen daardoor automatisch en om dezelfde reden als de overige niet octrooiëerbare produkten (vitaminen, mineralen, orgaanpreparaten, plant-extracten, homeopathica e.d.) in de categorie alternatieve geneesmiddelen terecht. Grootschalige toepassing van fumaarzuurtherapie zou het levenslange gebruik van dure hormooncrêmes en andere kostbare geneesmiddelen doen afnemen, psoriasiskuuroorden en kuurcentra overbodig maken en de behandeling van psoriasis kunnen reduceren tot een éénmalig bezoek per jaar aan de huisarts. Een enorme bezuiniging, die bovendien in het belang is van de patiënten. Dat zou in het belang zijn van de patiënten die geholpen moeten worden. Maar daardoor zouden de bestaande belangen worden geschaad. Waar geneeskunde en commercie elkaar ontmoeten ligt corruptie op de loer.
SAMENVATTING EN EINDCONCLUSIES
Meer dan 1500 psoriaspatienten werden in de afgelopen 15 jaar in een Nederlandse prakijk behandeld met DMF. De resultaten waren uitstekend. Inmiddels is er vrij veel gepubliceerd over fumaraatbehandeling, ook in ons land. Dermatologen oordelen echter niet onverdeeld positief over fumaraatbehandeling. Zij blijven wijzen op schadelijke nevenwerkingen of wachten af omdat het werkingsprincipe van fumaarzuur nog niet opgehelderd is. Deze houding berust op een gebrek aan kennis omtrent de bij deze therapie belangrijke details. MEF/DMF combinaties moeten niet worden toegepast; het juiste preparaat is Psorinovo. Als dit volgens de hierboven onder A-E beschreven voorwaarden wordt toegepast, ziet men de genoemde negatieve verschijnselen niet of nauwelijks en is er sprake van een effectieve, veilige- en economisch verantwoorde behandeling van psoriasis. De stelling van de auteur is dan ook dat onder deze voorwaarden deze behandeling heel goed en verantwoord in een huisartspraktijk kan worden toegepast.
Literatuur
1. Schweckendieck-W.: Behandlung von Psoriasis mit Fumarsäure unter berücksichtigung des Fumarsäurecyclus nach Szent Györgi. Vortrag am 18.4.1959, IV. Internationales Aerztesymposium in Bingen am Rhein 183-199. Dr med. W. Kuhnau, Selbstverlag (1960)
2. Kunst-L., Ned-Tijdschr-Int-Geneeskd. 1985 May, 7:16-24
3. Roodnat-J-I, Christiaans-M-H, Nugteren-Huying-W-M, van-der-Schroeff-J-G, Chang-P-C., Ned-Tijdschr-Geneeskd 1989 Dec 30, Vol: 133 (52), P: 2623-6
4. Nieboer-C, de-Hoop-D, van-Loenen-A-C, Langendijk-P-N, van-Dijk-E., J-Am-Acad-Dermatol 1989 Apr, Vol:20 (4), P: 601-8
5. Dahlhof-K, Faerber-P, Arnholt-H, Sack-K, Strubelt-O., Dtsch-Med-Wochenschr 1990 Jun 29, Vol: 115 (26), P: 1014-7
6. Nieboer-C, de Hoop-D, Langendijk-P-N, van Loenen-A-C, Gubbels-J., Dermatologica 1990, Vol:181 (1), P: 33-7
7. Stuhlinger-W, Innerebner-M, Aberer-W., Dtsch-Med-Wochenschr 1990 Nov, 9, Vol:115 (45), P: 1712-5
8. Van Nugteren-Huying-W-M, van-der-Schroeff-J-G, Hermans-J, Suurmond-D., Ned Tijdschr Geneeskd 1990 Dec 8, Vol:134 (49), P: 2387-91
9. van-Joost-T., Ned-Tijdschr-Geneeskd 1990 Dec 8, Vol: 134 (49), P:2371-3
10. Ducker-P, Pfeiff-B., Z-Hautkr 1990 Aug, Vol: 65 (8), P: 734-6
11. Fliegner-L, Spiegel-P., Hautarzt 1992 Sep, Vol:43 (9), P: 554-60
12. Kiehl-R, Ionescu-G., Acta Derm-Venerol 1992 Aug, Vol:72 (4), P: 253-5
13. Nibbering-P-H, Thio-B, Zomerdijk-T-P, Bezemer-A-C, Beijersbergen-R-L, van Furth-R., Invest-Dermatol 1993 Jul, Vol: 101 (1), P: 37-42
14. De Haan-P, von Blomberg-van-der-Flier-B-M, de Groot-J, Nieboer-C, Bruynzeel-D-P., Dermatology 1994, Vol:188 (2), P: 126-30
15. Sebok-B, Bonnekoh-B, Geisel-J, Mahrle-G., Eur-J-Pharmacol 1994 Jan 3, Vol: 270 (1), P: 79-87
16. Altmeyer-P-J, Matthes-U, Pawlak-F, Hoffmann-K, Frosch-P-J, Ruppert-P, Wassilew-S-W, Horn-T, Kreysel-H-W, Lutz-G, et al., J-Am-Acad-Dermatol 1994 Jun, Vol: 30 (6), P: 977-81
17. Altmeyer-P, Hartwig-R, Matthes-U., Hautarzt 1996 Mar, Vol:47 (3), P: 190-6
18. Mrowitz-U, Christophers-E, Altmeyer-P., Br-J-Dermatol 1998 Mar, Vol: 138 (3), P: 456-60
19. Hoxterman-S, Nuchel-C, Altmeyer-P., Dermatology 1998, Vol:196 (2), P:223-30
20. Schäfer-G-N., Fumarsäure lindert die Schuppenflechte, Selecta 1984:15, P219-20
21. Harper’s Review of Biochemistry, 20th Ed 1985: P 161, Lange Medical Publications, Los Altos
22. Schweckendieck-W, Erfahrungsheilkunde 1981, Heft 8, P 613-21
23. Schweckendieck-W, Erfahrungsheilkunde 1984, Heft 12, P: 850-58
24. Vermeer-B-J., Psoriasis 1994 Febr, Vol:15 (1), P: 11., Uitg. Ned. Bond van Psoriasisverenigingen
Met dank aan dr. F.P.L. van Loon voor zijn adviezen, Gorinchem, 7 nov 1998
Keywords: PSORIASIS/* DT (drug therapy); FUMARATES/*TU (therapeutic use); FUMARATES/* RA (review article); PSORIASIS/* CAC (citric acid cycle); PURINE-NUCLEOTIDES/* BL (biosynthesis), BL (blood).
Dit artikel is gepubliceerd in het Tijdschrift voor Integrale Geneeskunde, 1998,
Jaargang 14, pg 243-251
